Tecfidera Diffusion Tensor Imaging (DTI)

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní porucha centrálního nervového systému (CNS) charakterizovaná chronickým zánětem, axonální demyelinizací a neuronální degenerací. Komplexní patofyziologie RS je zprostředkována autoreaktivními T buňkami, které nakonec napadnou a napadnou CNS tím, že projdou hematoencefalickou bariérou (BBB), což vede k trvalému ireverzibilnímu axonálnímu poškození a fyzickému postižení. Metriky zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) významně přispívají k diagnostice a léčbě RS, poskytují kritické informace týkající se aktivity onemocnění a slouží jako sekundární ukazatele pro klinické studie hodnotící terapie RS. Tradiční techniky MRI (např. kontrastem zesílené [CE] T1-vážené zobrazení, spin-echo [SE] T2-vážené zobrazení [T2-WI]) se ukázaly jako účinné pro detekci přítomnosti makroskopických lézí bílé hmoty (WM) MS, ale jsou omezena neschopností efektivně vymezit mikroskopické poškození tkáně vyskytující se v normálně se objevující bílé hmotě (NAWM) a mikroskopické a makroskopické poškození tkáně v normálně se objevující šedé hmotě (NAGM). Kromě toho zátěž mozkových lézí na tradičních MRI skenech koreluje pouze mírně s klinickou progresí onemocnění. Existuje tedy potřeba použít alternativní nekonvenční MRI techniky a přístupy, které přesněji monitorují klinickou aktivitu onemocnění a účinnost terapií modifikujících onemocnění.

Dimethylfumarát (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, USA) je orální léčba recidivující RS schválená FDA. Jedna randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená klinická studie fáze II a fáze III prokázala, že dimethylfumarát významně snižuje míru relapsů a zlepšuje invaliditu spolu s neuroradiologickými výsledky ve srovnání s placebem.

Existuje stále více důkazů, které naznačují, že oxidační stres hraje významnou roli v patogenezi RS. Terapie, které snižují oxidační stres, stejně jako zánět, jsou stále více zajímavé. Je známo, že estery kyseliny fumarové aktivují antioxidační cesty a také modulují zánětlivou kaskádu. Několik studií in vivo ukázalo, že faktor 2 související s nukleárním faktorem E2 (Nrf2) má roli při zmírňování prozánětlivých stimulů prostřednictvím modulace cytokinové signalizace a prostřednictvím svého zapojení do homeostázy glutathionu. Například v jedné studii na zvířatech bylo zjištěno, že myši s deficitem Nrf2 mají zvýšenou expresi prozánětlivých mediátorů, včetně cyklooxygenázy-2, interleukinu (IL)-1b, IL-6 a tumor necrosis factor-a, ve srovnání s myšmi divokého typu. . Nrf2 je také zaveden jako strážce redoxní homeostázy a ukázalo se, že je rozhodující pro zmírnění oxidačního stresu. Za oxidačních podmínek Nrf2 vstupuje do jádra buněk a hromadí se v něm a aktivuje expresi baterie cytoprotektivních a detoxikačních genů. Řada studií in vitro a in vivo konzistentně prokázala klíčovou roli signální dráhy Nrf2 při ochraně CNS před poškozením souvisejícím s oxidačním stresem. V současné době je perorální dimethylfumarát jediným činidlem, které, jak se zdá, přímo cílí na Nrf2, což se mu daří tím, že indukuje štěpení proteinu odvozeného od erytroidních buněk typu Kelch pomocí proteinu 1 asociovaného s homologií „cap'n'collar“ (Keap1) z Nrf2. v buněčné cytoplazmě. Štěpením tohoto komplexu Keap1-Nrf2 může Nrf2 volně procházet jadernou membránou a interagovat s jinými jadernými transkripčními faktory, aby upreguloval prvek antioxidační odezvy. Zdá se, že prostřednictvím tohoto mechanismu má dimethylfumarát zřetelný duální mechanismus účinku při zmírňování oxidačního stresu a také při snižování zánětlivé reakce.

Dimethylfumarát prokázal silný účinek při potlačování výskytu nových CE, T2 hyperintenzivních a T1 hypointenzních lézí spolu s jejich objemy. V nedávné studii dimethylfumarát také projevoval potenciál pro cytoprotekci a remyelinizaci, jak dokazují změny v převodovém poměru magnetizace. Vliv dimethylfumarátu na nekonvenční metriky MRI, jako je zobrazení difuzního tenzoru (DTI), však nebyl prozkoumán.