Tecfidera Diffusion Tensor Imaging (DTI)

A esclerose múltipla (EM) é um distúrbio autoimune do sistema nervoso central (SNC) caracterizado por inflamação crônica, desmielinização axonal e degeneração neuronal. A complexa fisiopatologia da EM é mediada por células T auto-reativas que finalmente invadem e atacam o SNC atravessando a barreira hematoencefálica (BHE), resultando em dano axonal irreversível persistente e incapacidade física. As métricas de ressonância magnética (MRI) contribuem substancialmente para o diagnóstico e tratamento da EM, fornecendo informações críticas sobre a atividade da doença, além de servir como medidas de desfecho secundário para ensaios clínicos que avaliam terapias de EM. As técnicas tradicionais de ressonância magnética (por exemplo, imagem ponderada em T1 com contraste [CE], imagem ponderada em T2 [T2-WI] spin-eco [SE]) têm se mostrado eficazes para detectar a presença de lesões macroscópicas de substância branca (WM), mas são limitado pela incapacidade de delinear efetivamente o dano tecidual microscópico que ocorre na substância branca de aparência normal (NAWM) e o dano tecidual microscópico e macroscópico na substância cinzenta de aparência normal (NAGM). Além disso, a carga de lesão cerebral em exames tradicionais de ressonância magnética correlaciona-se apenas modestamente com a progressão clínica da doença. Assim, existe a necessidade de usar técnicas e abordagens alternativas de ressonância magnética não convencionais que monitorem com mais precisão a atividade clínica da doença e a eficácia das terapias modificadoras da doença.

O fumarato de dimetilo (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, EUA) é um tratamento oral aprovado pela FDA para EM recidivante. Um ensaio clínico randomizado de fase II e fase III, controlado por placebo e duplo-cego estabeleceu que o fumarato de dimetila reduz significativamente as taxas de recaída e melhora a incapacidade juntamente com os resultados neurorradiológicos em relação ao placebo.

Há evidências crescentes que sugerem que o estresse oxidativo tem um papel significativo na patogênese da EM. As terapias que reduzem o estresse oxidativo, bem como a inflamação, são de interesse crescente. Ésteres de ácido fumárico são conhecidos por ativar vias antioxidantes, bem como modular a cascata inflamatória. Vários estudos in vivo demonstraram que o fator nuclear 2 relacionado ao fator E2 (Nrf2) tem um papel na atenuação de estímulos pró-inflamatórios por meio da modulação da sinalização de citocinas e por seu envolvimento na homeostase da glutationa. Por exemplo, em um estudo com animais, camundongos com deficiência de Nrf2 apresentaram expressão aumentada de mediadores pró-inflamatórios, incluindo ciclooxigenase-2, interleucina (IL)-1b, IL-6 e fator de necrose tumoral-a, em comparação com camundongos de tipo selvagem . O Nrf2 também é estabelecido como o guardião da homeostase redox e tem se mostrado crítico para atenuar o estresse oxidativo. Em condições oxidativas, o Nrf2 entra e se acumula no núcleo das células e ativa a expressão de uma bateria de genes citoprotetores e desintoxicantes. Vários estudos in vitro e in vivo demonstraram consistentemente o papel fundamental da via de sinalização Nrf2 na proteção do SNC contra danos relacionados ao estresse oxidativo. Atualmente, o fumarato de dimetila oral é o único agente que parece ter como alvo direto o Nrf2, o que ele faz induzindo a clivagem da proteína derivada de células eritróides semelhantes a kelch com a proteína 1 associada à homologia "cap'n'collar" (Keap1) do Nrf2 no citoplasma celular. Ao clivar este complexo Keap1-Nrf2, o Nrf2 fica livre para atravessar a membrana nuclear e interagir com outros fatores de transcrição nuclear para regular positivamente o elemento de resposta antioxidante. Por meio desse mecanismo, o fumarato de dimetila parece ter um mecanismo duplo distinto de ação na atenuação do estresse oxidativo, bem como na redução da resposta inflamatória.

O fumarato de dimetila mostrou efeito robusto na supressão do aparecimento de novas lesões CE, hiperintensas T2 e hipointensas T1 juntamente com seus volumes. Em um estudo recente, o fumarato de dimetila também exerceu potencial para citoproteção e remielinização, conforme evidenciado por alterações na taxa de transferência de magnetização. No entanto, o efeito do fumarato de dimetila em métricas de ressonância magnética não convencionais, como imagem por tensor de difusão (DTI), não foi explorado.