Tecfidera Diffusion Tensor Imaging (DTI)

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun sygdom i centralnervesystemet (CNS) karakteriseret ved kronisk inflammation, aksonal demyelinisering og neuronal degeneration. Den komplekse patofysiologi af MS er medieret af autoreaktive T-celler, der i sidste ende invaderer og angriber CNS ved at krydse blod-hjerne-barrieren (BBB), hvilket resulterer i vedvarende irreversibel aksonal skade og fysisk handicap. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-målinger bidrager væsentligt til diagnosticering og håndtering af MS og giver kritisk information om sygdomsaktivitet ud over at tjene som sekundære endepunktsmål for kliniske forsøg, der evaluerer MS-terapier. Traditionelle MR-teknikker (f.eks. kontrastforstærket [CE] T1-vægtet billeddannelse, spin-ekko [SE] T2-vægtet billeddannelse [T2-WI]) har vist sig effektive til at påvise tilstedeværelsen af ​​makroskopisk hvid substans (WM) MS-læsioner, men er begrænset af den manglende evne til effektivt at afgrænse mikroskopisk vævsskade, der forekommer i normalt udseende hvidt stof (NAWM) og mikroskopisk og makroskopisk vævsskade i normalt udseende gråt stof (NAGM). Desuden korrelerer belastningen af ​​hjernelæsioner på traditionelle MR-scanninger kun beskedent med klinisk sygdomsprogression. Der eksisterer således et behov for at anvende alternative ikke-konventionelle MRI-teknikker og tilgange, der mere præcist overvåger klinisk sygdomsaktivitet og effektivitet af sygdomsmodificerende terapier.

Dimethylfumarat (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, USA) er en FDA godkendt oral behandling for recidiverende MS. Et fase II og fase III randomiseret, placebo-kontrolleret og dobbeltblindet kliniske forsøg viste, at dimethylfumarat signifikant reducerer tilbagefaldsraten og forbedrer invaliditet sammen med neuroradiologiske resultater i forhold til placebo.

Der er voksende beviser, der tyder på, at oxidativ stress har en væsentlig rolle i patogenesen af ​​MS. Terapi, der reducerer oxidativt stress, såvel som inflammation, er af stigende interesse. Fumarsyreestere er kendt for at aktivere antioxidative veje samt modulere den inflammatoriske kaskade. Adskillige in vivo undersøgelser har vist, at nuklear faktor E2-relateret faktor 2 (Nrf2) har en rolle i at dæmpe proinflammatoriske stimuli gennem modulering af cytokinsignalering og gennem dets involvering i glutathion-homeostase. For eksempel, i et dyreforsøg, blev Nrf2-deficiente mus fundet at have øget ekspression af proinflammatoriske mediatorer, herunder cyclooxygenase-2, interleukin (IL)-1b, IL-6 og tumornekrosefaktor-a sammenlignet med vildtypemus . Nrf2 er også etableret som vogter af redox-homeostase og har vist sig at være afgørende for at dæmpe oxidativt stress. Under oxidative forhold går Nrf2 ind i og akkumuleres i cellekernen og aktiverer ekspressionen af ​​et batteri af cytobeskyttende gener og afgiftningsgener. En række in vitro og in vivo undersøgelser har konsekvent vist nøglerollen af ​​Nrf2 signalvejen i at beskytte CNS mod oxidativ stress-relateret skade. I øjeblikket er oral dimethylfumarat det eneste middel, der ser ud til at være direkte målrettet mod Nrf2, hvilket det gør ved at inducere spaltningen af ​​kelch-lignende erythroidcelle-afledt protein med "cap'n'collar" homologi-associeret protein 1 (Keap1) fra Nrf2 i cellens cytoplasma. Ved at spalte dette Keap1-Nrf2-kompleks er Nrf2 fri til at krydse den nukleare membran og interagere med andre nukleare transkriptionsfaktorer for at opregulere antioxidantresponselementet. Via denne mekanisme ser dimethylfumarat ud til at have en særskilt dobbelt virkningsmekanisme til at dæmpe oxidativt stress såvel som til at reducere inflammatorisk respons.

Dimethylfumarat viste en robust effekt til at undertrykke forekomsten af ​​nye CE, T2 hyperintense og T1 hypointense læsioner sammen med deres volumener. I en nylig undersøgelse udøvede dimethylfumarat også potentiale for cytobeskyttelse og remyelinering, som det fremgår af ændringer i magnetiseringsoverførselsforhold. Imidlertid er dimethylfumarat-effekten på ikke-konventionelle MR-målinger, såsom diffusion-tensor-billeddannelse (DTI), ikke blevet undersøgt.