Obrazowanie tensora dyfuzji Tecfidera (DTI)

Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą autoimmunologiczną ośrodkowego układu nerwowego (OUN), charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym, demielinizacją aksonów i degeneracją neuronów. W złożonej patofizjologii stwardnienia rozsianego pośredniczą autoreaktywne limfocyty T, które ostatecznie dokonują inwazji i atakują ośrodkowy układ nerwowy, pokonując barierę krew-mózg (BBB), co skutkuje trwałym nieodwracalnym uszkodzeniem aksonów i niepełnosprawnością fizyczną. Metryki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w znacznym stopniu przyczyniają się do diagnozowania i leczenia SM, dostarczając krytycznych informacji dotyczących aktywności choroby, a także służąc jako drugorzędowe punkty końcowe w badaniach klinicznych oceniających terapie SM. Tradycyjne techniki MRI (np. obrazowanie T1-zależne ze wzmocnieniem kontrastowym [CE], obrazowanie echa spinowego [SE] obrazowanie T2-zależne [T2-WI]) okazały się skuteczne w wykrywaniu obecności makroskopowych zmian w istocie białej (WM) SM, ale są ograniczone przez niemożność skutecznego określenia mikroskopijnych uszkodzeń tkanki występujących w normalnie wyglądającej istocie białej (NAWM) oraz mikroskopowych i makroskopowych uszkodzeń tkanki w normalnie wyglądającej istocie szarej (NAGM). Ponadto obciążenie uszkodzeniami mózgu w przypadku tradycyjnych skanów MRI koreluje tylko nieznacznie z postępem choroby klinicznej. Zatem istnieje potrzeba zastosowania alternatywnych, niekonwencjonalnych technik MRI i podejść, które dokładniej monitorują kliniczną aktywność choroby i skuteczność terapii modyfikujących przebieg choroby.

Fumaran dimetylu (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, USA) to zatwierdzony przez FDA doustny lek na nawracające SM. W jednym z randomizowanych, kontrolowanych placebo i podwójnie zaślepionych badań klinicznych fazy II i 2 fazy III ustalono, że fumaran dimetylu znacznie zmniejsza częstość nawrotów i poprawia niepełnosprawność, a także wyniki neuroradiologiczne w porównaniu z placebo.

Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że stres oksydacyjny odgrywa znaczącą rolę w patogenezie SM. Coraz większym zainteresowaniem cieszą się terapie zmniejszające stres oksydacyjny, a także stany zapalne. Wiadomo, że estry kwasu fumarowego aktywują szlaki antyoksydacyjne, a także modulują kaskadę zapalną. Kilka badań in vivo wykazało, że czynnik jądrowy E2 związany z czynnikiem 2 (Nrf2) odgrywa rolę w osłabianiu bodźców prozapalnych poprzez modulację sygnalizacji cytokin i poprzez udział w homeostazie glutationu. Na przykład w jednym badaniu na zwierzętach stwierdzono, że myszy z niedoborem Nrf2 mają zwiększoną ekspresję mediatorów prozapalnych, w tym cyklooksygenazy-2, interleukiny (IL)-1b, IL-6 i czynnika martwicy nowotworu-a, w porównaniu z myszami typu dzikiego . Nrf2 jest również uznany za strażnika homeostazy redoks i wykazano, że ma kluczowe znaczenie dla łagodzenia stresu oksydacyjnego. W warunkach oksydacyjnych Nrf2 wchodzi i gromadzi się w jądrze komórkowym oraz aktywuje ekspresję baterii genów cytoprotekcyjnych i detoksykacyjnych. Szereg badań in vitro i in vivo konsekwentnie wykazało kluczową rolę szlaku sygnałowego Nrf2 w ochronie OUN przed uszkodzeniami związanymi ze stresem oksydacyjnym. Obecnie doustny fumaran dimetylu jest jedynym środkiem, który wydaje się bezpośrednio celować w Nrf2, co robi poprzez indukowanie rozszczepiania białka pochodzącego z komórek erytroidalnych przypominającego kelch za pomocą białka 1 związanego z homologią „cap'n'collar” (Keap1) z Nrf2 w cytoplazmie komórki. Rozszczepiając ten kompleks Keap1-Nrf2, Nrf2 może swobodnie przekraczać błonę jądrową i wchodzić w interakcje z innymi jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi, aby zwiększyć regulację elementu odpowiedzi antyoksydacyjnej. Poprzez ten mechanizm wydaje się, że fumaran dimetylu ma wyraźny podwójny mechanizm działania w łagodzeniu stresu oksydacyjnego, jak również w zmniejszaniu odpowiedzi zapalnej.

Fumaran dimetylu wykazał silne działanie w hamowaniu pojawiania się nowych zmian CE, hiperintensywnych T2 i hipointensywnych T1 wraz z ich objętością. W niedawnym badaniu fumaran dimetylu wywierał również potencjał cytoprotekcyjny i remielinizacji, o czym świadczą zmiany współczynnika przenoszenia magnetyzacji. Jednak wpływ fumaranu dimetylu na niekonwencjonalne wskaźniki MRI, takie jak obrazowanie tensora dyfuzji (DTI), nie został zbadany.