Tecfidera Diffusion Tensor Imaging (DTI)

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch chronische Entzündung, axonale Demyelinisierung und neuronale Degeneration gekennzeichnet ist. Die komplexe Pathophysiologie der MS wird durch autoreaktive T-Zellen vermittelt, die letztendlich über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​in das ZNS eindringen und es angreifen, was zu anhaltenden irreversiblen axonalen Schäden und körperlichen Behinderungen führt. Metriken der Magnetresonanztomographie (MRT) tragen wesentlich zur Diagnose und Behandlung von MS bei, liefern wichtige Informationen über die Krankheitsaktivität und dienen darüber hinaus als sekundäre Endpunktmaße für klinische Studien zur Bewertung von MS-Therapien. Herkömmliche MRT-Techniken (z. B. kontrastverstärkte [CE] T1-gewichtete Bildgebung, Spin-Echo [SE] T2-gewichtete Bildgebung [T2-WI]) haben sich für die Erkennung makroskopischer MS-Läsionen der weißen Substanz (WM) als wirksam erwiesen, sind es aber auch begrenzt durch die Unfähigkeit, mikroskopische Gewebeschäden, die in normal erscheinender weißer Substanz (NAWM) auftreten, und mikroskopische und makroskopische Gewebeschäden in normal erscheinender grauer Substanz (NAGM) effektiv abzugrenzen. Darüber hinaus korreliert die Belastung durch Hirnläsionen bei herkömmlichen MRT-Scans nur geringfügig mit dem klinischen Krankheitsverlauf. Daher besteht Bedarf an der Verwendung alternativer, nichtkonventioneller MRT-Techniken und -Ansätze, die die klinische Krankheitsaktivität und die Wirksamkeit krankheitsmodifizierender Therapien genauer überwachen.

Dimethylfumarat (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, USA) ist eine von der FDA zugelassene orale Behandlung für schubförmige MS. Eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde klinische Phase-II- und zwei Phase-III-Studien ergaben, dass Dimethylfumarat die Rückfallraten signifikant senkt und die Behinderung sowie die neuroradiologischen Ergebnisse im Vergleich zu Placebo verbessert.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass oxidativer Stress eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese von MS spielt. Therapien, die sowohl oxidativen Stress als auch Entzündungen reduzieren, sind von zunehmendem Interesse. Es ist bekannt, dass Fumarsäureester antioxidative Wege aktivieren und die Entzündungskaskade modulieren. Mehrere In-vivo-Studien haben gezeigt, dass der mit dem Kernfaktor E2 verwandte Faktor 2 (Nrf2) eine Rolle bei der Abschwächung proinflammatorischer Reize durch die Modulation der Zytokinsignalisierung und durch seine Beteiligung an der Glutathionhomöostase spielt. Beispielsweise wurde in einer Tierstudie festgestellt, dass Nrf2-defiziente Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine erhöhte Expression proinflammatorischer Mediatoren, einschließlich Cyclooxygenase-2, Interleukin (IL)-1b, IL-6 und Tumornekrosefaktor-a, aufweisen . Nrf2 gilt auch als Wächter der Redoxhomöostase und hat sich als entscheidend für die Abschwächung von oxidativem Stress erwiesen. Unter oxidativen Bedingungen dringt Nrf2 in den Zellkern ein, reichert sich dort an und aktiviert die Expression einer Reihe von zytoprotektiven und entgiftenden Genen. Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien haben durchweg die Schlüsselrolle des Nrf2-Signalwegs beim Schutz des ZNS vor Schäden durch oxidativen Stress gezeigt. Derzeit ist orales Dimethylfumarat das einzige Mittel, das offenbar direkt auf Nrf2 abzielt, indem es die Spaltung von Kelch-ähnlichem, aus Erythroidzellen stammendem Protein mit dem „Cap'n'Collar“-Homologie-assoziierten Protein 1 (Keap1) von Nrf2 induziert im Zellzytoplasma. Durch die Spaltung dieses Keap1-Nrf2-Komplexes kann Nrf2 die Kernmembran frei passieren und mit anderen Kerntranskriptionsfaktoren interagieren, um das antioxidative Reaktionselement hochzuregulieren. Über diesen Mechanismus scheint Dimethylfumarat einen ausgeprägten doppelten Wirkmechanismus bei der Abschwächung von oxidativem Stress und der Verringerung der Entzündungsreaktion zu haben.

Dimethylfumarat zeigte eine starke Wirkung bei der Unterdrückung des Auftretens neuer CE-, T2-hyperintenser und T1-hypointenser Läsionen sowie deren Volumen. In einer kürzlich durchgeführten Studie übte Dimethylfumarat auch Potenzial für Zytoprotektion und Remyelinisierung aus, was durch Änderungen im Magnetisierungsübertragungsverhältnis belegt wurde. Der Effekt von Dimethylfumarat auf nichtkonventionelle MRT-Metriken wie die Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) wurde jedoch nicht untersucht.