Imágenes de tensor de difusión Tecfidera (DTI)

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune del sistema nervioso central (SNC) caracterizado por inflamación crónica, desmielinización axonal y degeneración neuronal. La fisiopatología compleja de la EM está mediada por células T autorreactivas que finalmente invaden y atacan el SNC atravesando la barrera hematoencefálica (BBB), lo que produce daño axonal irreversible persistente y discapacidad física. Las métricas de imágenes por resonancia magnética (IRM) contribuyen sustancialmente al diagnóstico y tratamiento de la EM, proporcionando información crítica sobre la actividad de la enfermedad, además de servir como medidas de evaluación secundarias para los ensayos clínicos que evalúan las terapias para la EM. Las técnicas tradicionales de resonancia magnética (p. ej., imágenes potenciadas en T1 con contraste mejorado [CE], imágenes potenciadas en T2 con eco de espín [SE]) han demostrado ser eficaces para detectar la presencia de lesiones macroscópicas de EM en la sustancia blanca (WM), pero son limitado por la incapacidad de delinear de manera efectiva el daño tisular microscópico que ocurre en la sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) y el daño tisular microscópico y macroscópico en la sustancia gris de apariencia normal (NAGM). Además, la carga de lesiones cerebrales en las resonancias magnéticas tradicionales se correlaciona solo modestamente con la progresión clínica de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de utilizar técnicas y enfoques alternativos de IRM no convencionales que monitoricen con mayor precisión la actividad clínica de la enfermedad y la eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad.

El dimetilfumarato (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, EUA) es un tratamiento oral aprobado por la FDA para la EM recurrente. Un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de fase II y 2 de fase III estableció que el dimetilfumarato reduce significativamente las tasas de recaída y mejora la discapacidad junto con los resultados neurorradiológicos en relación con el placebo.

Cada vez hay más evidencia que sugiere que el estrés oxidativo tiene un papel importante en la patogénesis de la EM. Las terapias que reducen el estrés oxidativo, así como la inflamación, son de creciente interés. Se sabe que los ésteres de ácido fumárico activan las vías antioxidantes y modulan la cascada inflamatoria. Varios estudios in vivo han demostrado que el factor 2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf2) tiene un papel en la atenuación de los estímulos proinflamatorios a través de la modulación de la señalización de citocinas y su participación en la homeostasis del glutatión. Por ejemplo, en un estudio con animales, se encontró que los ratones con deficiencia de Nrf2 tenían una mayor expresión de mediadores proinflamatorios, incluida la ciclooxigenasa-2, la interleucina (IL)-1b, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral-a, en comparación con los ratones de tipo salvaje . Nrf2 también se establece como el guardián de la homeostasis redox y se ha demostrado que es fundamental para atenuar el estrés oxidativo. En condiciones oxidativas, Nrf2 ingresa y se acumula dentro del núcleo de las células y activa la expresión de una batería de genes citoprotectores y de desintoxicación. Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado consistentemente el papel clave de la vía de señalización Nrf2 en la protección del SNC del daño relacionado con el estrés oxidativo. Actualmente, el dimetilfumarato oral es el único agente que parece apuntar directamente a Nrf2, lo que hace al inducir la escisión de la proteína derivada de células eritroides tipo kelch con la proteína 1 asociada a la homología "cap'n'collar" (Keap1) de Nrf2 en el citoplasma celular. Al escindir este complejo Keap1-Nrf2, Nrf2 es libre de cruzar la membrana nuclear e interactuar con otros factores de transcripción nuclear para regular al alza el elemento de respuesta antioxidante. A través de este mecanismo, el dimetilfumarato parece tener un mecanismo de acción dual distinto para atenuar el estrés oxidativo y reducir la respuesta inflamatoria.

El dimetilfumarato mostró un efecto sólido en la supresión de la aparición de nuevas lesiones CE, hiperintensas en T2 e hipointensas en T1 junto con sus volúmenes. En un estudio reciente, el dimetilfumarato también ejerció potencial para la citoprotección y la remielinización, como lo demuestran los cambios en la relación de transferencia de magnetización. Sin embargo, no se ha explorado el efecto del dimetilfumarato en las métricas de resonancia magnética no convencionales, como las imágenes de tensor de difusión (DTI).