Tecfidera Diffusion Tensor-beeldvorming (DTI)

Multiple sclerose (MS) is een auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die wordt gekenmerkt door chronische ontsteking, axonale demyelinisatie en neuronale degeneratie. De complexe pathofysiologie van MS wordt gemedieerd door autoreactieve T-cellen die uiteindelijk het CZS binnendringen en aanvallen door de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​te passeren, wat resulteert in aanhoudende onomkeerbare axonale schade en fysieke invaliditeit. Magnetic Resonance Imaging (MRI)-statistieken dragen substantieel bij aan de diagnose en behandeling van MS, bieden kritische informatie over ziekteactiviteit en dienen niet alleen als secundaire eindpuntmetingen voor klinische onderzoeken ter evaluatie van MS-therapieën. Traditionele MRI-technieken (bijv. contrastversterkte [CE] T1-gewogen beeldvorming, spin-echo [SE] T2-gewogen beeldvorming [T2-WI]) zijn effectief gebleken voor het detecteren van de aanwezigheid van macroscopische witte stof (WM) MS-laesies, maar zijn beperkt door het onvermogen om microscopische weefselschade die optreedt in normaal ogende witte stof (NAWM) en microscopische en macroscopische weefselschade in normaal ogende grijze stof (NAGM) effectief af te bakenen. Bovendien correleert de belasting van hersenlaesies op traditionele MRI-scans slechts in bescheiden mate met de klinische ziekteprogressie. Er bestaat dus een behoefte om alternatieve niet-conventionele MRI-technieken en benaderingen te gebruiken die de klinische ziekteactiviteit en de werkzaamheid van ziektemodificerende therapieën nauwkeuriger volgen.

Dimethylfumaraat (Biogen Idec, Inc, Cambridge, MA, VS) is een door de FDA goedgekeurde orale behandeling voor recidiverende MS. Eén fase II en fase III gerandomiseerde, placebogecontroleerde en dubbelblinde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dimethylfumaraat de terugvalpercentages aanzienlijk vermindert en invaliditeit verbetert, samen met neuroradiologische uitkomsten in vergelijking met placebo.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat oxidatieve stress een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van MS. Therapieën die oxidatieve stress en ontstekingen verminderen, staan ​​steeds meer in de belangstelling. Van fumaarzuuresters is bekend dat ze anti-oxidatieve routes activeren en de ontstekingscascade moduleren. Verschillende in vivo onderzoeken hebben aangetoond dat factor 2 (Nrf2) gerelateerd aan nucleaire factor E2 een rol speelt bij het verzwakken van pro-inflammatoire stimuli door de modulatie van cytokinesignalering en door zijn betrokkenheid bij glutathionhomeostase. In één dierstudie werd bijvoorbeeld gevonden dat Nrf2-deficiënte muizen een verhoogde expressie van pro-inflammatoire mediatoren hebben, waaronder cyclo-oxygenase-2, interleukine (IL)-1b, IL-6 en tumornecrosefactor-a, vergeleken met wildtype muizen . Nrf2 is ook gevestigd als de bewaker van redox-homeostase en er is aangetoond dat het van cruciaal belang is voor het verminderen van oxidatieve stress. Onder oxidatieve omstandigheden gaat Nrf2 de celkern binnen en hoopt zich op en activeert de expressie van een batterij van cytoprotectieve en ontgiftingsgenen. Een aantal in vitro- en in vivo-onderzoeken hebben consequent de sleutelrol aangetoond van de Nrf2-signaleringsroute bij de bescherming van het CZS tegen oxidatieve stressgerelateerde schade. Momenteel is oraal dimethylfumaraat het enige middel dat zich rechtstreeks op Nrf2 lijkt te richten, wat het doet door de splitsing van van kelch-achtige erytroïde cellen afgeleid eiwit met "cap'n'collar" homologie-geassocieerd eiwit 1 (Keap1) van Nrf2 te induceren in het celcytoplasma. Door dit Keap1-Nrf2-complex te splitsen, is Nrf2 vrij om het kernmembraan te passeren en te interageren met andere nucleaire transcriptiefactoren om het antioxidant-responselement opwaarts te reguleren. Via dit mechanisme lijkt dimethylfumaraat een duidelijk dubbel werkingsmechanisme te hebben bij het verminderen van oxidatieve stress en het verminderen van ontstekingsreacties.

Dimethylfumaraat vertoonde een robuust effect bij het onderdrukken van het verschijnen van nieuwe CE-, T2 hyperintense en T1 hypointense laesies samen met hun volumes. In een recente studie oefende dimethylfumaraat ook potentieel uit voor cytoprotectie en remyelinisatie, zoals blijkt uit veranderingen in de magnetisatie-overdrachtsverhouding. Het effect van dimethylfumaraat op niet-conventionele MRI-metrieken, zoals diffusie-tensorbeeldvorming (DTI), is echter niet onderzocht.