集中治療室における器質性筋萎縮を軽減するための戦略 (STROMA-ICU)

急性の筋肉消耗は、重大な疾患の最初の 1 週間に早期かつ急速に発生し、ICU での筋力低下の大きな原因となります。 筋肉の消耗とその後の筋力低下は、人工呼吸器からの解放の遅れ、入院期間 (LOS) の長期化、長期にわたる機能障害、および生活の質の低下に関連しています。 さらに、筋肉量が少なく、ICU で獲得した筋力低下は、重症患者の死亡リスクを高めます。 いくつかの要因が重大な病気の際に骨格筋の消耗を加速する可能性がありますが (例えば、不動、筋肉の無負荷、炎症、多臓器不全)、根底にあるメカニズムの理解は限られたままであり、筋肉の損失を防ぐための効果的な介入の欠如に反映されています。 ICU 患者の質量。

筋肉量は、バランスのとれたタンパク質の分解と合成によって維持されます。 このように、消耗が起こるためには、同化プロセスに比べて異化経路が増加しなければなりません。 一般に、栄養状態は骨格筋の恒常性を維持するための重要な要素です。 しかし、適切なカロリー供給は ICU 患者にとってしばしば困難であり、最近のデータは、初期の重症疾患における高タンパク質供給が筋タンパク質合成に悪影響を与える可能性があることを示唆しています. さらに、ICU 患者を対象とした無作為化プラセボ対照臨床試験 (RCT) は、積極的な早期多量栄養素送達の使用を支持していません。 このような発見は、同化経路を強化するための標的療法の必要性を強調しており、これにより重症患者の臨床転帰が改善される可能性があります。

アミノ酸であるロイシンは、筋肉代謝に対するアナボリック効果で広く知られていますが、その抗タンパク質分解効果を最大化するために必要な濃度は、タンパク質合成を最大に刺激するために必要な濃度よりもはるかに高い. これにより、骨格筋の同化プロセスの強力なメディエーターでもある可能性があるロイシン代謝産物の検索が行われました。そのような化合物の 1 つは、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート (HMB) です。

HMB は主に、哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) の刺激を通じてタンパク質合成を促進すると考えられています。mTOR は、細胞増殖の制御において中心的な役割を果たす、機械的、ホルモン的、および栄養的刺激に応答するタンパク質キナーゼです。 実際、前臨床研究は、HMB 補給が mTOR およびその下流の標的のリン酸化を増加させることを示しています。 また、前臨床データは、HMB 補給が骨格筋のインスリン様成長因子 1 (IGF-1) レベルの増加をもたらし、mTOR をさらに刺激する可能性があることも示唆しています。 さらに、HMB は、成熟した骨格筋の成長の重要な負の調節因子であるミオスタチンの全身レベルに影響を与える可能性があります。 ミオスタチンは、mTORシグナル伝達を阻害し、タンパク質分解メカニズムを増加させることにより、筋肉タンパク質合成を減少させることが示されています. 最近の前臨床データは、HMB がミオスタチン レベルを低下させ、骨格筋萎縮を軽減する可能性があることを示唆しています。 さらに、前臨床データは、HMB が IGF-1 をアップレギュレートし、ミオスタチンを阻害する、新たに発見されたミオカインであるイリシンの放出も刺激することを示しています。

一方、骨格筋のタンパク質分解は、主にユビキチン-プロテアソーム系を介して起こると考えられています。これは、細胞内タンパク質を分解するエネルギー依存性のタンパク質分解系です。 この経路の活性は、核因子カッパ B (NF-κB) の発現を介して調節されると考えられており、絶食、不動化、寝たきりなどの状態、およびさまざまな病状で有意に増加します。 前臨床研究では、HMB はプロテアソームの発現を減少させ、異化状態でこの経路の活性を低下させることが示されています。 さらに、カスパーゼ プロテアーゼ (特に、カスパーゼ プロテアーゼ 3 およびカスパーゼ プロテアーゼ 9) は、筋核のアポトーシスを介して骨格筋のタンパク質分解を誘導すると考えられています。 前臨床データは、異化状態では、HMB がカスパーゼのアップレギュレーションを減衰させ、その結果、筋核のアポトーシスが減少し、骨格筋タンパク質の分解が減少することを示唆しています。

慢性疾患患者の臨床転帰に対するHMB補給の効果を評価した無作為化対照試験（RCT）は限られており、重篤な疾患中の骨格筋代謝への影響を評価した研究はさらに少ない. さらに、説得力のある前臨床的証拠にもかかわらず、ヒトの急性異化ストレス時のHMB補給の効果の根底にある正確なメカニズムは十分に定義されていません.

したがって、研究者の目標は、外科 ICU 患者の骨格筋量に対する初期の HMB 補給の影響を研究し、HMB が重大な病気の過程で骨格筋代謝に有益な効果を発揮する可能性があるメカニズムを調査することです。