Estratégias para reduzir a atrofia muscular orgânica na unidade de terapia intensiva (STROMA-ICU)

A perda muscular aguda ocorre precoce e rapidamente durante a primeira semana da doença crítica e contribui substancialmente para a fraqueza adquirida na UTI. A perda de massa muscular e a fraqueza subsequente estão associadas à liberação tardia da ventilação mecânica, tempo prolongado de permanência hospitalar (LOS), incapacidade funcional de longo prazo e pior qualidade de vida. Além disso, o baixo volume muscular e a fraqueza adquirida na UTI aumentam o risco de mortalidade em pacientes gravemente enfermos. Embora vários fatores provavelmente acelerem a perda de músculo esquelético durante uma doença crítica (por exemplo, imobilidade, descarga muscular, inflamação, falência de múltiplos órgãos), a compreensão dos mecanismos subjacentes permanece limitada e se reflete na falta de intervenções eficazes para prevenir a perda de músculo. massa em pacientes de UTI.

A massa muscular é mantida através da degradação e síntese equilibrada de proteínas. Como tal, para que ocorra a perda, as vias catabólicas devem ser aumentadas em relação aos processos anabólicos. Em geral, o estado nutricional é um fator importante para a manutenção da homeostase do músculo esquelético. No entanto, a entrega calórica adequada é muitas vezes desafiadora em pacientes de UTI e dados recentes sugerem que a alta entrega de proteína no início da doença crítica pode afetar adversamente a síntese de proteína muscular. Além disso, ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo (RCTs) em pacientes de UTI não apóiam o uso de administração precoce agressiva de macronutrientes. Tais descobertas enfatizam a necessidade de terapias direcionadas para melhorar as vias anabólicas, o que pode melhorar os resultados clínicos em pacientes gravemente enfermos.

O aminoácido leucina é amplamente considerado por seus efeitos anabólicos no metabolismo muscular, mas as concentrações necessárias para maximizar seus efeitos antiproteolíticos são muito maiores do que as concentrações necessárias para estimular ao máximo a síntese proteica. Isso resultou na busca de metabólitos de leucina que também podem ser potentes mediadores de processos anabólicos no músculo esquelético - um desses compostos é o β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB).

Acredita-se que o HMB facilite principalmente a síntese de proteínas por meio da estimulação do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), uma proteína quinase responsiva a estímulos mecânicos, hormonais e nutricionais que desempenha um papel central no controle do crescimento celular. De fato, estudos pré-clínicos demonstram que a suplementação de HMB aumenta a fosforilação de mTOR, bem como seus alvos a jusante. Dados pré-clínicos também sugerem que a suplementação de HMB resulta em um aumento nos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) do músculo esquelético, o que pode estimular ainda mais o mTOR. Além disso, o HMB pode influenciar os níveis sistêmicos de miostatina, um regulador negativo chave do crescimento do músculo esquelético maduro. Demonstrou-se que a miostatina reduz a síntese de proteína muscular inibindo a sinalização mTOR e aumentando os mecanismos proteolíticos. Dados pré-clínicos recentes sugerem que o HMB pode reduzir os níveis de miostatina e atenuar a atrofia do músculo esquelético. Além disso, dados pré-clínicos mostraram que o HMB também estimula a liberação de irisina, uma miocina recém-descoberta, que regula positivamente o IGF-1 e inibe a miostatina.

Por outro lado, acredita-se que a proteólise do músculo esquelético ocorra principalmente através do sistema ubiquitina-proteassoma, que é um sistema proteolítico dependente de energia que degrada as proteínas intracelulares. Acredita-se que a atividade dessa via seja regulada pela expressão do fator nuclear kappa B (NF-κB), que aumenta significativamente em condições como jejum, imobilização, repouso no leito e em vários estados de doença. Em estudos pré-clínicos, o HMB demonstrou diminuir a expressão do proteassoma e reduzir a atividade dessa via durante os estados catabólicos. Além disso, acredita-se que as caspases proteases (em particular, caspase protease-3 e caspase protease-9) induzam a proteólise do músculo esquelético através da apoptose dos mionúcleos. Dados pré-clínicos sugerem que, em estados catabólicos, o HMB atenua a regulação positiva de caspases, o que, por sua vez, reduz a apoptose mionuclear e reduz a degradação de proteínas do músculo esquelético.

Os ensaios clínicos randomizados (RCTs) que avaliaram o efeito da suplementação de HMB nos resultados clínicos em pacientes com doenças crônicas são limitados, e ainda menos estudos avaliaram seus efeitos no metabolismo do músculo esquelético durante doenças críticas. Além disso, apesar das evidências pré-clínicas convincentes, os mecanismos exatos subjacentes ao efeito da suplementação de HMB durante o estresse catabólico agudo em humanos não estão bem definidos.

Portanto, o objetivo dos pesquisadores é estudar o impacto da suplementação precoce de HMB na massa muscular esquelética em pacientes cirúrgicos de UTI e explorar os mecanismos pelos quais o HMB pode exercer efeitos benéficos no metabolismo do músculo esquelético durante o curso da doença crítica.