Strategie per ridurre l'atrofia muscolare organica nell'unità di terapia intensiva (STROMA-ICU)

L'atrofia muscolare acuta si verifica precocemente e rapidamente durante la prima settimana di malattia critica e contribuisce in modo sostanziale alla debolezza acquisita in terapia intensiva. L'atrofia muscolare e la conseguente debolezza sono associate a un ritardo nella liberazione dalla ventilazione meccanica, a una prolungata degenza ospedaliera (LOS), a disabilità funzionale a lungo termine e a una peggiore qualità della vita. Inoltre, il basso volume muscolare e la debolezza acquisita in terapia intensiva aumentano il rischio di mortalità nei pazienti critici. Sebbene diversi fattori probabilmente accelerino l'atrofia muscolare scheletrica durante la malattia critica (ad esempio, immobilità, scarico muscolare, infiammazione, insufficienza multiorgano), la comprensione dei meccanismi sottostanti rimane limitata e si riflette nella mancanza di interventi efficaci per prevenire la perdita di massa muscolare massa nei pazienti in terapia intensiva.

La massa muscolare viene mantenuta attraverso un'equilibrata disgregazione e sintesi delle proteine. Pertanto, affinché si verifichi il deperimento, le vie cataboliche devono essere aumentate rispetto ai processi anabolici. In generale, lo stato nutrizionale è un fattore importante per il mantenimento dell'omeostasi del muscolo scheletrico. Tuttavia, un adeguato apporto calorico è spesso difficile nei pazienti in terapia intensiva e dati recenti suggeriscono che un elevato apporto proteico nelle prime malattie critiche può avere un impatto negativo sulla sintesi proteica muscolare. Inoltre, gli studi clinici (RCT) randomizzati, controllati con placebo nei pazienti in terapia intensiva non supportano l'uso di una somministrazione precoce aggressiva di macronutrienti. Tali risultati sottolineano la necessità di terapie mirate per migliorare i percorsi anabolici, che possono migliorare i risultati clinici nei pazienti critici.

L'amminoacido leucina è ampiamente considerato per i suoi effetti anabolici sul metabolismo muscolare, ma le concentrazioni richieste per massimizzare i suoi effetti anti-proteolitici sono di gran lunga superiori alle concentrazioni richieste per stimolare al massimo la sintesi proteica. Ciò ha portato alla ricerca di metaboliti della leucina che possono anche essere potenti mediatori dei processi anabolici nel muscolo scheletrico: uno di questi composti è il β-idrossi-β-metilbutirrato (HMB).

Si ritiene che l'HMB faciliti principalmente la sintesi proteica attraverso la stimolazione del target dei mammiferi della rapamicina (mTOR), una proteina chinasi sensibile a stimoli meccanici, ormonali e nutrizionali che svolge un ruolo centrale nel controllo della crescita cellulare. In effetti, gli studi preclinici dimostrano che l'integrazione di HMB aumenta la fosforilazione di mTOR così come i suoi obiettivi a valle. I dati preclinici suggeriscono anche che l'integrazione di HMB si traduce in un aumento dei livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) del muscolo scheletrico, che può stimolare ulteriormente mTOR. Inoltre, l'HMB può influenzare i livelli sistemici di miostatina, un regolatore negativo chiave della crescita del muscolo scheletrico maturo. È stato dimostrato che la miostatina riduce la sintesi proteica muscolare inibendo la segnalazione mTOR e aumentando i meccanismi proteolitici. Recenti dati preclinici suggeriscono che l'HMB può ridurre i livelli di miostatina e attenuare l'atrofia del muscolo scheletrico. Inoltre, i dati preclinici hanno dimostrato che l'HMB stimola anche il rilascio di irisina, una miochina recentemente scoperta, che aumenta l'IGF-1 e inibisce la miostatina.

D'altra parte, si pensa che la proteolisi del muscolo scheletrico avvenga principalmente attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma, che è un sistema proteolitico dipendente dall'energia che degrada le proteine ​​intracellulari. Si pensa che l'attività di questo percorso sia regolata attraverso l'espressione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), che è significativamente aumentato in condizioni come il digiuno, l'immobilizzazione, il riposo a letto e in vari stati patologici. Negli studi preclinici, è stato dimostrato che l'HMB diminuisce l'espressione del proteasoma e riduce l'attività di questo percorso durante gli stati catabolici. Inoltre, si ritiene che le proteasi della caspasi (in particolare, la caspasi proteasi-3 e la caspasi proteasi-9) inducano la proteolisi del muscolo scheletrico attraverso l'apoptosi dei mionuclei. I dati preclinici suggeriscono che negli stati catabolici l'HMB attenua l'up-regulation delle caspasi, che a sua volta riduce l'apoptosi mionucleare e riduce la degradazione delle proteine ​​del muscolo scheletrico.

Gli studi randomizzati controllati (RCT) che hanno valutato l'effetto dell'integrazione di HMB sugli esiti clinici nei pazienti con malattie croniche sono limitati e ancora meno studi hanno valutato i suoi effetti sul metabolismo del muscolo scheletrico durante la malattia critica. Inoltre, nonostante le convincenti prove precliniche, gli esatti meccanismi alla base dell'effetto dell'integrazione di HMB durante lo stress catabolico acuto negli esseri umani non sono ben definiti.

Pertanto, l'obiettivo dei ricercatori è studiare l'impatto dell'integrazione precoce di HMB sulla massa muscolare scheletrica nei pazienti chirurgici in terapia intensiva ed esplorare i meccanismi mediante i quali l'HMB può esercitare effetti benefici sul metabolismo del muscolo scheletrico durante il corso della malattia critica.