Strategien zur Reduzierung der organischen Muskelatrophie auf der Intensivstation (STROMA-ICU)

Akuter Muskelschwund tritt früh und schnell während der ersten Woche einer kritischen Erkrankung auf und trägt wesentlich zur auf der Intensivstation erworbenen Schwäche bei. Muskelschwund und nachfolgende Schwäche sind mit verzögerter Befreiung von der mechanischen Beatmung, verlängerter Krankenhausaufenthaltsdauer (LOS), langfristiger funktioneller Behinderung und schlechterer Lebensqualität verbunden. Darüber hinaus erhöhen geringes Muskelvolumen und auf der Intensivstation erworbene Schwäche das Mortalitätsrisiko bei kritisch kranken Patienten. Obwohl mehrere Faktoren den Skelettmuskelschwund während einer kritischen Erkrankung wahrscheinlich beschleunigen (z. B. Immobilität, Muskelentlastung, Entzündung, Multiorganversagen), bleibt das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen begrenzt und spiegelt sich im Mangel an wirksamen Interventionen wider, um den Muskelverlust zu verhindern Masse bei Patienten auf der Intensivstation.

Die Muskelmasse wird durch ausgewogenen Proteinabbau und -synthese aufrechterhalten. Damit Verschwendung auftritt, müssen katabolische Wege im Verhältnis zu anabolen Prozessen erhöht werden. Im Allgemeinen ist der Ernährungszustand ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase der Skelettmuskulatur. Eine angemessene Kalorienzufuhr ist jedoch bei Intensivpatienten oft eine Herausforderung, und aktuelle Daten deuten darauf hin, dass eine hohe Proteinzufuhr im Frühstadium einer kritischen Erkrankung die Muskelproteinsynthese negativ beeinflussen kann. Darüber hinaus unterstützen randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien (RCTs) bei Intensivpatienten nicht die Verwendung einer aggressiven frühen Makronährstoffzufuhr. Solche Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit zielgerichteter Therapien zur Verbesserung der anabolen Signalwege, was die klinischen Ergebnisse bei kritisch kranken Patienten verbessern könnte.

Die Aminosäure Leucin wird weithin für ihre anabole Wirkung auf den Muskelstoffwechsel geschätzt, aber die Konzentrationen, die zur Maximierung ihrer antiproteolytischen Wirkung erforderlich sind, sind weitaus höher als die Konzentrationen, die zur maximalen Stimulierung der Proteinsynthese erforderlich sind. Dies hat zur Suche nach Leucin-Metaboliten geführt, die auch potente Mediatoren anaboler Prozesse im Skelettmuskel sein könnten – eine solche Verbindung ist β-Hydroxy-β-Methylbutyrat (HMB).

Es wird angenommen, dass HMB in erster Linie die Proteinsynthese durch Stimulation des Säugetierziels Rapamycin (mTOR) erleichtert, einer Proteinkinase, die auf mechanische, hormonelle und Ernährungsreize reagiert und eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Zellwachstums spielt. In der Tat zeigen vorklinische Studien, dass die HMB-Supplementierung die Phosphorylierung von mTOR sowie seiner nachgelagerten Ziele erhöht. Präklinische Daten deuten auch darauf hin, dass eine HMB-Supplementierung zu einem Anstieg des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) in der Skelettmuskulatur führt, was mTOR weiter stimulieren könnte. Darüber hinaus kann HMB die systemischen Spiegel von Myostatin beeinflussen, einem wichtigen negativen Regulator des reifen Skelettmuskelwachstums. Es wurde gezeigt, dass Myostatin die Muskelproteinsynthese reduziert, indem es die mTOR-Signalübertragung hemmt und proteolytische Mechanismen verstärkt. Jüngste präklinische Daten deuten darauf hin, dass HMB die Myostatinspiegel senken und die Skelettmuskelatrophie abschwächen kann. Darüber hinaus haben vorklinische Daten gezeigt, dass HMB auch die Freisetzung von Irisin stimuliert, einem neu entdeckten Myokin, das IGF-1 hochreguliert und Myostatin hemmt.

Andererseits wird angenommen, dass die Skelettmuskelproteolyse hauptsächlich durch das Ubiquitin-Proteasom-System erfolgt, das ein energieabhängiges proteolytisches System ist, das intrazelluläre Proteine ​​abbaut. Es wird angenommen, dass die Aktivität dieses Weges durch die Expression des Kernfaktors Kappa B (NF-κB) reguliert wird, der unter Bedingungen wie Fasten, Immobilisierung, Bettruhe und bei verschiedenen Krankheitszuständen signifikant erhöht ist. In vorklinischen Studien wurde gezeigt, dass HMB die Proteasom-Expression verringert und die Aktivität dieses Signalwegs während katabolischer Zustände reduziert. Darüber hinaus wird angenommen, dass Caspase-Proteasen (insbesondere Caspase-Protease-3 und Caspase-Protease-9) die Skelettmuskelproteolyse durch Apoptose von Myonuclei induzieren. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass HMB in katabolischen Zuständen die Hochregulierung von Caspasen abschwächt, was wiederum die myonukleäre Apoptose und den Abbau von Skelettmuskelproteinen reduziert.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die die Wirkung einer HMB-Supplementierung auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit chronischen Erkrankungen untersucht haben, sind begrenzt, und noch weniger Studien haben ihre Auswirkungen auf den Skelettmuskelstoffwechsel während einer kritischen Erkrankung untersucht. Darüber hinaus sind trotz überzeugender präklinischer Beweise die genauen Mechanismen, die der Wirkung einer HMB-Supplementierung während akutem katabolischem Stress beim Menschen zugrunde liegen, nicht genau definiert.

Daher ist es das Ziel der Forscher, die Auswirkungen einer frühen HMB-Ergänzung auf die Skelettmuskelmasse bei chirurgischen Intensivpatienten zu untersuchen und die Mechanismen zu erforschen, durch die HMB im Verlauf einer kritischen Erkrankung positive Auswirkungen auf den Skelettmuskelstoffwechsel ausüben kann.