Strategier til at reducere organisk muskelatrofi på intensivafdelingen (STROMA-ICU)

Akut muskelsvind forekommer tidligt og hurtigt i løbet af den første uge af kritisk sygdom og bidrager væsentligt til svaghed erhvervet på intensivafdelingen. Muskelsvind og efterfølgende svaghed er forbundet med forsinket frigørelse fra mekanisk ventilation, forlænget hospitalsindlæggelse (LOS), langvarig funktionsnedsættelse og dårligere livskvalitet. Desuden øger lavt muskelvolumen og ICU-erhvervet svaghed risikoen for dødelighed hos kritisk syge patienter. Selvom flere faktorer sandsynligvis accelererer skeletmuskelsvind under kritisk sygdom (f.eks. immobilitet, muskelaflastning, betændelse, multiorgansvigt), er forståelsen af ​​de underliggende mekanismer fortsat begrænset og afspejles i manglen på effektive indgreb for at forhindre tab af muskelmasse. masse hos intensivpatienter.

Muskelmassen opretholdes gennem afbalanceret proteinnedbrydning og syntese. Som sådan, for at spild kan forekomme, skal kataboliske veje øges i forhold til anabolske processer. Generelt er ernæringsstatus en vigtig faktor for at opretholde skeletmuskulaturens homeostase. Imidlertid er tilstrækkelig kalorietilførsel ofte udfordrende hos ICU-patienter, og nyere data tyder på, at høj proteintilførsel ved tidlig kritisk sygdom kan have en negativ indvirkning på muskelproteinsyntesen. Ydermere understøtter randomiserede, placebokontrollerede, kliniske forsøg (RCT'er) hos ICU-patienter ikke brugen af ​​aggressiv tidlig levering af makronæringsstoffer. Sådanne resultater understreger behovet for målrettede terapier for at forbedre anabolske veje, hvilket kan forbedre kliniske resultater hos kritisk syge patienter.

Aminosyren leucin er bredt anset for dens anabolske virkninger på muskelmetabolisme, men de koncentrationer, der kræves for at maksimere dens anti-proteolytiske virkninger, er langt større end de koncentrationer, der kræves for maksimalt at stimulere proteinsyntesen. Dette har resulteret i søgningen efter leucinmetabolitter, der også kan være potente mediatorer af anabolske processer i skeletmuskulaturen - en sådan forbindelse er β-hydroxy-β-methylbutyrat (HMB).

HMB menes primært at lette proteinsyntesen gennem stimulering af pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR), en proteinkinase, der reagerer på mekaniske, hormonelle og ernæringsmæssige stimuli, som spiller en central rolle i kontrollen af ​​cellevækst. Faktisk viser prækliniske undersøgelser, at HMB-tilskud øger phosphorylering af mTOR såvel som dets downstream-mål. Prækliniske data tyder også på, at HMB-tilskud resulterer i en stigning i skeletmuskulaturens insulinlignende vækstfaktor 1(IGF-1) niveauer, hvilket yderligere kan stimulere mTOR. Derudover kan HMB påvirke systemiske niveauer af myostatin, en nøglenegativ regulator af moden skeletmuskelvækst. Myostatin har vist sig at reducere muskelproteinsyntese ved at hæmme mTOR-signalering og ved at øge proteolytiske mekanismer. Nylige prækliniske data tyder på, at HMB kan reducere myostatinniveauer og dæmpe skeletmuskelatrofi. Ydermere har prækliniske data vist, at HMB også stimulerer frigivelsen af ​​irisin, et nyopdaget myokin, som opregulerer IGF-1 og hæmmer myostatin.

På den anden side menes skeletmuskelproteolyse primært at ske gennem ubiquitin-proteasomsystemet, som er et energiafhængigt proteolytisk system, der nedbryder intracellulære proteiner. Aktiviteten af ​​denne vej menes at være reguleret gennem ekspression af nuklear faktor kappa B (NF-KB), som er signifikant øget under tilstande som faste, immobilisering, sengeleje og i forskellige sygdomstilstande. I prækliniske undersøgelser har HMB vist sig at nedsætte proteasomekspression og reducere aktiviteten af ​​denne vej under kataboliske tilstande. Endvidere menes caspaseproteaser (især caspaseprotease-3 og caspaseprotease-9) at inducere skeletmuskelproteolyse gennem apoptose af myonuki. Prækliniske data tyder på, at HMB i kataboliske tilstande dæmper opreguleringen af ​​caspaser, hvilket igen reducerer myonukleær apoptose og reducerer skeletmuskelproteinnedbrydning.

Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der har vurderet effekten af ​​HMB-tilskud på kliniske resultater hos patienter med kroniske sygdomme, er begrænsede, og endnu færre studier har vurderet dets virkninger på skeletmuskulaturmetabolisme under kritisk sygdom. På trods af overbevisende prækliniske beviser er de nøjagtige mekanismer, der ligger til grund for virkningen af ​​HMB-tilskud under akut katabolisk stress hos mennesker, ikke veldefinerede.

Derfor er efterforskernes mål at studere virkningen af ​​tidlig HMB-tilskud på skeletmuskelmasse hos kirurgiske ICU-patienter og at udforske de mekanismer, hvorved HMB kan udøve gavnlige effekter på skeletmuskelmetabolisme i løbet af kritisk sygdom.