중환자실에서 유기성 근육 위축을 줄이기 위한 전략 (STROMA-ICU)

급성 근육 소모는 중대한 질병의 첫 주 동안 조기에 빠르게 발생하며 ICU에서 획득한 쇠약에 실질적으로 기여합니다. 근육 소모 및 그에 따른 쇠약은 기계적 환기로부터의 해방 지연, 입원 기간 연장(LOS), 장기 기능 장애 및 삶의 질 저하와 관련이 있습니다. 또한 낮은 근육량과 ICU 후천적 허약은 중환자의 사망 위험을 증가시킵니다. 몇 가지 요인이 심각한 질병(예: 움직이지 않음, 근육 부하 감소, 염증, 다기관 부전) 동안 골격근 소모를 가속화할 가능성이 있지만 기본 메커니즘에 대한 이해는 여전히 제한적이며 근육 손실을 방지하기 위한 효과적인 개입의 부족에 반영됩니다. ICU 환자의 질량.

근육량은 균형 잡힌 단백질 분해 및 합성을 통해 유지됩니다. 이와 같이, 소모가 발생하기 위해서는 단백 동화 과정에 비해 이화 경로가 증가해야 합니다. 일반적으로 영양 상태는 골격근 항상성을 유지하는 데 중요한 요소입니다. 그러나 적절한 열량 전달은 ICU 환자에게 어려운 경우가 많으며 최근 데이터에 따르면 초기 치명적인 질병에서 높은 단백질 전달은 근육 단백질 합성에 악영향을 미칠 수 있습니다. 또한 ICU 환자에 대한 무작위, 위약 대조 임상 시험(RCT)은 공격적인 조기 다량 영양소 전달의 사용을 지원하지 않습니다. 이러한 발견은 중환자의 임상 결과를 개선할 수 있는 단백 동화 경로를 강화하기 위한 표적 치료법의 필요성을 강조합니다.

아미노산 류신은 근육 대사에 대한 단백 동화 효과로 널리 알려져 있지만 항 단백질 분해 효과를 최대화하는 데 필요한 농도는 단백질 합성을 최대로 자극하는 데 필요한 농도보다 훨씬 큽니다. 이로 인해 골격근에서 단백동화 과정의 강력한 매개체가 될 수 있는 류신 대사산물에 대한 검색이 이루어졌습니다. 이러한 화합물 중 하나는 β-hydroxy-β-methylbutyrate(HMB)입니다.

HMB는 주로 세포 성장 조절에 중심적인 역할을 하는 기계적, 호르몬 및 영양적 자극에 반응하는 단백질 키나아제인 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 자극을 통해 단백질 합성을 촉진하는 것으로 생각됩니다. 실제로, 전임상 연구는 HMB 보충이 mTOR의 인산화뿐만 아니라 다운스트림 표적을 증가시킨다는 것을 보여줍니다. 전임상 데이터는 또한 HMB 보충이 골격근 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 수준을 증가시켜 mTOR를 추가로 자극할 수 있음을 시사합니다. 또한 HMB는 성숙한 골격근 성장의 주요 음성 조절자인 미오스타틴의 전신 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. 미오스타틴은 mTOR 신호 전달을 억제하고 단백질 분해 메커니즘을 증가시켜 근육 단백질 합성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 최근 전임상 데이터는 HMB가 미오스타틴 수치를 감소시키고 골격근 위축을 약화시킬 수 있음을 시사합니다. 또한 전임상 데이터에 따르면 HMB는 IGF-1을 상향 조절하고 미오스타틴을 억제하는 새로 발견된 마이오카인인 아이리신의 방출을 자극합니다.

한편, 골격근 단백질분해는 세포내 단백질을 분해하는 에너지 의존적 단백질분해 시스템인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 주로 일어나는 것으로 생각된다. 이 경로의 활성은 NF-κB(nuclear factor kappa B)의 발현을 통해 조절되는 것으로 생각되며, 이는 단식, 고정, 침상 안정 및 다양한 질병 상태와 같은 조건에서 상당히 증가합니다. 전임상 연구에서 HMB는 프로테아좀 발현을 감소시키고 이화 상태 동안 이 경로의 활성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 카스파제 프로테아제(특히, 카스파제 프로테아제-3 및 카스파제 프로테아제-9)는 근핵의 세포사멸을 통해 골격근 단백질분해를 유도하는 것으로 생각된다. 전임상 데이터에 따르면 이화 상태에서 HMB는 caspases의 상향 조절을 약화시켜 myonuclear apoptosis를 줄이고 골격근 단백질 분해를 감소시킵니다.

만성 질환 환자의 임상 결과에 대한 HMB 보충의 효과를 평가한 무작위 대조 시험(RCT)은 제한적이며 심각한 질병 동안 골격근 대사에 미치는 영향을 평가한 연구는 훨씬 적습니다. 더욱이, 설득력 있는 전임상 증거에도 불구하고 인간의 급성 이화 스트레스 동안 HMB 보충 효과의 기본이 되는 정확한 메커니즘은 잘 정의되어 있지 않습니다.

따라서 연구자의 목표는 외과적 ICU 환자의 골격근량에 대한 초기 HMB 보충의 영향을 연구하고 HMB가 중증 질환 과정에서 골격근 대사에 유익한 효과를 발휘할 수 있는 메커니즘을 탐구하는 것입니다.