Strategiat orgaanisen lihasatrofian vähentämiseksi teho-osastolla (STROMA-ICU)

Akuuttia lihasten häviämistä tapahtuu varhain ja nopeasti kriittisen sairauden ensimmäisen viikon aikana ja se vaikuttaa merkittävästi teho-osastolla saavutettuun heikkouteen. Lihasten kuihtumista ja sitä seuraavaa heikkoutta liittyy viivästynyt vapautuminen koneellisesta ventilaatiosta, pitkittynyt sairaalahoitojakso (LOS), pitkäaikainen toimintavamma ja huonompi elämänlaatu. Lisäksi pieni lihasmassa ja teho-osastolla hankittu heikkous lisäävät kriittisesti sairaiden potilaiden kuolleisuusriskiä. Vaikka useat tekijät todennäköisesti kiihdyttävät luustolihasten häviämistä kriittisen sairauden aikana (esim. liikkumattomuus, lihasten purkautuminen, tulehdus, usean elimen vajaatoiminta), taustalla olevien mekanismien ymmärtäminen on edelleen rajallista ja heijastuu tehokkaiden toimenpiteiden puutteena lihasten menettämisen estämiseksi. massa tehohoitopotilailla.

Lihasmassaa ylläpidetään tasapainoisen proteiinien hajoamisen ja synteesin kautta. Sellaisenaan, jotta häviäminen tapahtuisi, katabolisia reittejä on lisättävä suhteessa anabolisiin prosesseihin. Yleisesti ottaen ravitsemustila on tärkeä tekijä luurankolihasten homeostaasin ylläpitämisessä. Riittävä kalorien saanti on kuitenkin usein haastavaa tehohoitopotilailla, ja viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että runsas proteiinin saanti varhaisessa kriittisessä sairaudessa voi vaikuttaa haitallisesti lihasproteiinisynteesiin. Lisäksi satunnaistetut, lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset teho-osastopotilailla eivät tue aggressiivisen varhaisen makroravinteiden toimituksen käyttöä. Tällaiset havainnot korostavat kohdennettujen hoitojen tarvetta anabolisten reittien parantamiseksi, mikä voi parantaa kliinisiä tuloksia kriittisesti sairailla potilailla.

Aminohappoleusiinia pidetään laajalti sen anabolisista vaikutuksista lihasten aineenvaihduntaan, mutta sen anti-proteolyyttisten vaikutusten maksimoimiseen tarvittavat pitoisuudet ovat paljon suurempia kuin pitoisuudet, jotka vaaditaan proteiinisynteesin maksimaaliseen stimulointiin. Tämä on johtanut sellaisten leusiinimetaboliittien etsimiseen, jotka voivat myös olla voimakkaita anabolisten prosessien välittäjiä luurankolihaksissa – yksi tällainen yhdiste on β-hydroksi-β-metyylibutyraatti (HMB).

HMB:n uskotaan ensisijaisesti helpottavan proteiinisynteesiä stimuloimalla nisäkäskohdetta rapamysiiniä (mTOR), proteiinikinaasia, joka reagoi mekaanisiin, hormonaalisiin ja ravitsemuksellisiin ärsykkeisiin ja jolla on keskeinen rooli solujen kasvun säätelyssä. Itse asiassa prekliiniset tutkimukset osoittavat, että HMB-lisä lisää mTOR:n fosforylaatiota sekä sen loppupään kohteita. Prekliiniset tiedot viittaavat myös siihen, että HMB-lisä lisää luurankolihasten insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) tasoa, mikä voi edelleen stimuloida mTOR:a. Lisäksi HMB voi vaikuttaa myostatiinin systeemiseen tasoon, joka on kypsän luustolihaksen kasvun keskeinen negatiivinen säätelijä. Myostatiinin on osoitettu vähentävän lihasproteiinisynteesiä estämällä mTOR-signalointia ja lisäämällä proteolyyttisiä mekanismeja. Viimeaikaiset prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että HMB voi alentaa myostatiinitasoja ja heikentää luustolihasten surkastumista. Lisäksi prekliiniset tiedot ovat osoittaneet, että HMB stimuloi myös irisiinin, äskettäin löydetyn myokiinin, vapautumista, joka säätelee IGF-1:tä ja estää myostatiinia.

Toisaalta luustolihasten proteolyysin uskotaan tapahtuvan ensisijaisesti ubikvitiini-proteasomijärjestelmän kautta, joka on energiasta riippuvainen proteolyyttinen järjestelmä, joka hajottaa solunsisäisiä proteiineja. Tämän reitin aktiivisuuden uskotaan säädeltävän ydintekijä kappa B:n (NF-KB) ilmentymisen kautta, mikä lisääntyy merkittävästi sellaisissa olosuhteissa kuin paasto, immobilisaatio, vuodelepo ja erilaisissa sairaustiloissa. Prekliinisissä tutkimuksissa HMB:n on osoitettu vähentävän proteasomien ilmentymistä ja vähentävän tämän reitin aktiivisuutta katabolisten tilojen aikana. Lisäksi kaspaasiproteaasien (erityisesti kaspaasiproteaasi-3:n ja kaspaasiproteaasi-9:n) uskotaan indusoivan luurankolihasten proteolyysiä myonucleus-apoptoosin kautta. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että katabolisissa tiloissa HMB heikentää kaspaasien säätelyä, mikä puolestaan ​​​​vähentää myonukleaarista apoptoosia ja vähentää luurankolihasten proteiinien hajoamista.

Satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT), joissa on arvioitu HMB-lisän vaikutusta kliinisiin tuloksiin kroonista sairautta sairastavilla potilailla, on rajoitetusti, ja vielä harvemmissa tutkimuksissa on arvioitu sen vaikutuksia luustolihasten aineenvaihduntaan kriittisen sairauden aikana. Lisäksi vakuuttavista prekliinisistä todisteista huolimatta tarkkaa mekanismeja, jotka ovat taustalla HMB-lisän vaikutuksen akuutin katabolisen stressin aikana ihmisillä, ei ole tarkasti määritelty.

Siksi tutkijoiden tavoitteena on tutkia varhaisen HMB-lisähoidon vaikutusta luuston lihasmassaan kirurgisissa tehohoitopotilaissa ja tutkia mekanismeja, joilla HMB voi vaikuttaa luustolihasten aineenvaihduntaan kriittisen sairauden aikana.