Strategieën om organische spieratrofie op de intensive care te verminderen (STROMA-ICU)

Acute spierafbraak treedt vroeg en snel op tijdens de eerste week van kritieke ziekte en draagt ​​substantieel bij aan de zwakte die op de IC is verworven. Spierverspilling en daaropvolgende zwakte wordt in verband gebracht met vertraagde bevrijding van mechanische beademing, verlengde opnameduur in het ziekenhuis (LOS), langdurige functionele beperkingen en een slechtere kwaliteit van leven. Bovendien verhogen een laag spiervolume en op de ICU verworven zwakte het risico op overlijden bij ernstig zieke patiënten. Hoewel verschillende factoren de afbraak van skeletspieren tijdens kritieke ziekte waarschijnlijk versnellen (bijv. immobiliteit, spierontlading, ontsteking, multi-orgaanfalen), blijft het begrip van de onderliggende mechanismen beperkt en wordt dit weerspiegeld in het gebrek aan effectieve interventies om het verlies van spiermassa te voorkomen. massa bij IC-patiënten.

De spiermassa wordt behouden door een evenwichtige eiwitafbraak en -synthese. Om verspilling te laten plaatsvinden, moeten katabole routes dus worden verhoogd ten opzichte van anabole processen. Over het algemeen is de voedingstoestand een belangrijke factor voor het handhaven van de skeletspierhomeostase. Adequate calorie-afgifte is echter vaak een uitdaging bij IC-patiënten en recente gegevens suggereren dat een hoge eiwitafgifte in vroege kritieke ziekte een negatieve invloed kan hebben op de spiereiwitsynthese. Bovendien ondersteunen gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (RCT's) bij IC-patiënten het gebruik van agressieve vroege toediening van macronutriënten niet. Dergelijke bevindingen benadrukken de behoefte aan gerichte therapieën om anabole routes te verbeteren, wat de klinische resultaten bij ernstig zieke patiënten kan verbeteren.

Het aminozuur leucine wordt algemeen beschouwd vanwege zijn anabole effecten op het spiermetabolisme, maar de concentraties die nodig zijn om de anti-proteolytische effecten te maximaliseren zijn veel groter dan de concentraties die nodig zijn om de eiwitsynthese maximaal te stimuleren. Dit heeft geresulteerd in de zoektocht naar leucinemetabolieten die mogelijk ook krachtige bemiddelaars zijn van anabole processen in skeletspieren - een van die verbindingen is β-hydroxy-β-methylbutyraat (HMB).

Aangenomen wordt dat HMB in de eerste plaats de eiwitsynthese vergemakkelijkt door stimulatie van het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), een eiwitkinase dat reageert op mechanische, hormonale en voedingsprikkels die een centrale rol spelen bij de controle van celgroei. Preklinische studies tonen inderdaad aan dat HMB-suppletie de fosforylering van mTOR verhoogt, evenals zijn stroomafwaartse doelen. Preklinische gegevens suggereren ook dat HMB-suppletie resulteert in een toename van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1)-niveaus in de skeletspieren, wat mTOR verder kan stimuleren. Bovendien kan HMB de systemische niveaus van myostatine beïnvloeden, een belangrijke negatieve regulator van de groei van volwassen skeletspieren. Van myostatin is aangetoond dat het de spiereiwitsynthese vermindert door mTOR-signalering te remmen en door proteolytische mechanismen te verhogen. Recente preklinische gegevens suggereren dat HMB de myostatinespiegels kan verlagen en skeletspieratrofie kan verminderen. Bovendien hebben preklinische gegevens aangetoond dat HMB ook de afgifte van irisin stimuleert, een nieuw ontdekte myokine, die IGF-1 opwaarts reguleert en myostatine remt.

Aan de andere kant wordt aangenomen dat proteolyse van skeletspieren voornamelijk plaatsvindt via het ubiquitine-proteasoomsysteem, een energieafhankelijk proteolytisch systeem dat intracellulaire eiwitten afbreekt. Aangenomen wordt dat de activiteit van deze route wordt gereguleerd door expressie van nucleaire factor kappa B (NF-KB), die aanzienlijk verhoogd is bij aandoeningen zoals vasten, immobilisatie, bedrust en bij verschillende ziektetoestanden. In preklinische studies is aangetoond dat HMB de proteasoomexpressie verlaagt en de activiteit van deze route vermindert tijdens katabole toestanden. Bovendien wordt aangenomen dat caspase-proteasen (in het bijzonder caspase-protease-3 en caspase-protease-9) skeletspierproteolyse induceren door apoptose van myonuclei. Preklinische gegevens suggereren dat HMB in katabole toestanden de opwaartse regulatie van caspases verzwakt, wat op zijn beurt myonucleaire apoptose vermindert en de afbraak van skeletspiereiwitten vermindert.

Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die het effect van HMB-suppletie op klinische resultaten bij patiënten met chronische ziekten hebben beoordeeld, zijn beperkt, en nog minder onderzoeken hebben de effecten ervan op het metabolisme van skeletspieren tijdens kritieke ziekte beoordeeld. Bovendien zijn, ondanks overtuigend preklinisch bewijs, de exacte mechanismen die ten grondslag liggen aan het effect van HMB-suppletie tijdens acute katabole stress bij mensen niet goed gedefinieerd.

Daarom is het doel van de onderzoekers om de impact te bestuderen van vroege HMB-suppletie op de skeletspiermassa bij chirurgische ICU-patiënten en om de mechanismen te onderzoeken waarmee HMB gunstige effecten kan uitoefenen op het skeletspiermetabolisme tijdens het verloop van een kritieke ziekte.