Strategier for å redusere organisk muskelatrofi på intensivavdelingen (STROMA-ICU)

Akutt muskelsvinn oppstår tidlig og raskt i løpet av den første uken av kritisk sykdom og bidrar i vesentlig grad til svakhet ervervet i intensivavdelingen. Muskelsvinn og påfølgende svakhet er assosiert med forsinket frigjøring fra mekanisk ventilasjon, forlenget sykehusopphold (LOS), langvarig funksjonshemming og dårligere livskvalitet. Dessuten øker lavt muskelvolum og ICU-ervervet svakhet risikoen for dødelighet hos kritisk syke pasienter. Selv om flere faktorer sannsynligvis fremskynder skjelettmuskulatur under kritisk sykdom (f.eks. immobilitet, muskelavlastning, betennelse, multiorgansvikt), forblir forståelsen av de underliggende mekanismene begrenset og gjenspeiles i mangelen på effektive intervensjoner for å forhindre tap av muskelmasse. masse hos ICU-pasienter.

Muskelmassen opprettholdes gjennom balansert proteinnedbrytning og syntese. Som sådan, for at sløsing skal oppstå, må katabolske veier økes i forhold til anabole prosesser. Generelt er ernæringsstatus en viktig faktor for å opprettholde skjelettmuskelhomeostase. Imidlertid er tilstrekkelig kaloritilførsel ofte utfordrende hos ICU-pasienter, og nyere data tyder på at høy proteintilførsel ved tidlig kritisk sykdom kan ha en negativ innvirkning på muskelproteinsyntesen. Dessuten støtter ikke randomiserte, placebokontrollerte, kliniske studier (RCT) hos ICU-pasienter bruk av aggressiv tidlig levering av makronæringsstoffer. Slike funn understreker behovet for målrettede terapier for å forbedre anabole veier, noe som kan forbedre kliniske resultater hos kritisk syke pasienter.

Aminosyren leucin er ansett for sine anabole effekter på muskelmetabolismen, men konsentrasjonene som kreves for å maksimere dens anti-proteolytiske effekter er langt større enn konsentrasjonene som kreves for å stimulere proteinsyntesen maksimalt. Dette har resultert i letingen etter leucinmetabolitter som også kan være potente mediatorer av anabole prosesser i skjelettmuskulatur - en slik forbindelse er β-hydroksy-β-metylbutyrat (HMB).

HMB antas først og fremst å lette proteinsyntese gjennom stimulering av pattedyrmålet rapamycin (mTOR), en proteinkinase som reagerer på mekaniske, hormonelle og ernæringsmessige stimuli som spiller en sentral rolle i kontrollen av cellevekst. Faktisk viser prekliniske studier at HMB-tilskudd øker fosforylering av mTOR så vel som dets nedstrømsmål. Prekliniske data tyder også på at HMB-tilskudd resulterer i en økning i skjelettmuskulaturens insulinlignende vekstfaktor 1(IGF-1) nivåer, noe som kan stimulere mTOR ytterligere. I tillegg kan HMB påvirke systemiske nivåer av myostatin, en viktig negativ regulator av moden skjelettmuskelvekst. Myostatin har vist seg å redusere muskelproteinsyntese ved å hemme mTOR-signalering og ved å øke proteolytiske mekanismer. Nyere prekliniske data tyder på at HMB kan redusere myostatinnivåer og dempe skjelettmuskelatrofi. Videre har prekliniske data vist at HMB også stimulerer frigjøringen av irisin, et nyoppdaget myokin, som oppregulerer IGF-1 og hemmer myostatin.

På den annen side antas skjelettmuskelproteolyse primært å skje gjennom ubiquitin-proteasomsystemet, som er et energiavhengig proteolytisk system som bryter ned intracellulære proteiner. Aktiviteten til denne banen antas å være regulert gjennom ekspresjon av kjernefysisk faktor kappa B (NF-κB), som er betydelig økt under tilstander som faste, immobilisering, sengeleie og i forskjellige sykdomstilstander. I prekliniske studier har HMB vist seg å redusere proteasomekspresjon og redusere aktiviteten til denne veien under katabolske tilstander. Videre antas caspaseproteaser (spesielt caspaseprotease-3 og caspaseprotease-9) å indusere skjelettmuskelproteolyse gjennom apoptose av myonuklei. Prekliniske data tyder på at HMB i katabolske tilstander demper oppreguleringen av caspaser, som igjen reduserer myonukleær apoptose og reduserer nedbrytning av skjelettmuskelprotein.

Randomiserte kontrollerte studier (RCT) som har vurdert effekten av HMB-tilskudd på kliniske utfall hos pasienter med kroniske sykdommer er begrenset, og enda færre studier har vurdert effekten på skjelettmuskelmetabolismen under kritisk sykdom. Videre, til tross for overbevisende prekliniske bevis, er de eksakte mekanismene som ligger til grunn for effekten av HMB-tilskudd under akutt katabolsk stress hos mennesker ikke godt definert.

Derfor er etterforskernes mål å studere virkningen av tidlig HMB-tilskudd på skjelettmuskelmasse hos kirurgiske ICU-pasienter og å utforske mekanismene som HMB kan ha gunstige effekter på skjelettmuskelmetabolismen i løpet av kritisk sykdom.