Estrategias para Reducir la Atrofia Muscular Orgánica en la Unidad de Cuidados Intensivos (STROMA-ICU)

La atrofia muscular aguda ocurre temprana y rápidamente durante la primera semana de la enfermedad crítica y contribuye sustancialmente a la debilidad adquirida en la UCI. La atrofia muscular y la debilidad subsiguiente se asocian con una liberación tardía de la ventilación mecánica, estancia hospitalaria prolongada (LOS), discapacidad funcional a largo plazo y peor calidad de vida. Además, el bajo volumen muscular y la debilidad adquirida en la UCI aumentan el riesgo de mortalidad en pacientes críticos. Aunque es probable que varios factores aceleren el desgaste del músculo esquelético durante una enfermedad crítica (por ejemplo, inmovilidad, descarga muscular, inflamación, falla multiorgánica), la comprensión de los mecanismos subyacentes sigue siendo limitada y se refleja en la falta de intervenciones efectivas para prevenir la pérdida de músculo. masa en pacientes de la UCI.

La masa muscular se mantiene a través de la descomposición y síntesis de proteínas equilibradas. Como tal, para que ocurra el desgaste, las vías catabólicas deben incrementarse en relación con los procesos anabólicos. En general, el estado nutricional es un factor importante para mantener la homeostasis del músculo esquelético. Sin embargo, el suministro calórico adecuado a menudo es un desafío en los pacientes de la UCI y los datos recientes sugieren que el suministro alto de proteínas en las primeras etapas de la enfermedad crítica puede afectar negativamente la síntesis de proteínas musculares. Además, los ensayos clínicos (ECA) aleatorizados y controlados con placebo en pacientes de la UCI no respaldan el uso de la administración temprana agresiva de macronutrientes. Dichos hallazgos enfatizan la necesidad de terapias dirigidas para mejorar las vías anabólicas, lo que puede mejorar los resultados clínicos en pacientes en estado crítico.

El aminoácido leucina es ampliamente reconocido por sus efectos anabólicos sobre el metabolismo muscular, pero las concentraciones requeridas para maximizar sus efectos antiproteolíticos son mucho mayores que las concentraciones requeridas para estimular al máximo la síntesis de proteínas. Esto ha resultado en la búsqueda de metabolitos de leucina que también puedan ser potentes mediadores de procesos anabólicos en el músculo esquelético; uno de esos compuestos es el β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB).

Se cree que el HMB facilita principalmente la síntesis de proteínas a través de la estimulación del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), una proteína quinasa que responde a estímulos mecánicos, hormonales y nutricionales que desempeña un papel central en el control del crecimiento celular. De hecho, los estudios preclínicos demuestran que la suplementación con HMB aumenta la fosforilación de mTOR, así como sus objetivos posteriores. Los datos preclínicos también sugieren que la suplementación con HMB da como resultado un aumento en los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) del músculo esquelético, lo que puede estimular aún más la mTOR. Además, el HMB puede influir en los niveles sistémicos de miostatina, un regulador negativo clave del crecimiento del músculo esquelético maduro. Se ha demostrado que la miostatina reduce la síntesis de proteínas musculares al inhibir la señalización de mTOR y al aumentar los mecanismos proteolíticos. Datos preclínicos recientes sugieren que el HMB puede reducir los niveles de miostatina y atenuar la atrofia del músculo esquelético. Además, los datos preclínicos han demostrado que el HMB también estimula la liberación de irisina, una mioquina recientemente descubierta, que regula al alza el IGF-1 e inhibe la miostatina.

Por otro lado, se cree que la proteólisis del músculo esquelético ocurre principalmente a través del sistema ubiquitina-proteosoma, que es un sistema proteolítico dependiente de energía que degrada las proteínas intracelulares. Se cree que la actividad de esta vía está regulada a través de la expresión del factor nuclear kappa B (NF-κB), que aumenta significativamente en condiciones como el ayuno, la inmovilización, el reposo en cama y en varios estados patológicos. En estudios preclínicos, se ha demostrado que el HMB disminuye la expresión del proteasoma y reduce la actividad de esta vía durante los estados catabólicos. Además, se cree que las caspasa proteasas (en particular, caspasa proteasa-3 y caspasa proteasa-9) inducen la proteólisis del músculo esquelético a través de la apoptosis de los mionúcleos. Los datos preclínicos sugieren que en estados catabólicos, el HMB atenúa la regulación positiva de las caspasas, lo que a su vez reduce la apoptosis mionuclear y reduce la degradación de la proteína del músculo esquelético.

Los ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron el efecto de la suplementación con HMB en los resultados clínicos en pacientes con enfermedades crónicas son limitados, y aún menos estudios evaluaron sus efectos sobre el metabolismo del músculo esquelético durante la enfermedad crítica. Además, a pesar de la evidencia preclínica convincente, los mecanismos exactos que subyacen al efecto de la suplementación con HMB durante el estrés catabólico agudo en humanos no están bien definidos.

Por lo tanto, el objetivo de los investigadores es estudiar el impacto de la suplementación temprana con HMB en la masa del músculo esquelético en pacientes quirúrgicos de la UCI y explorar los mecanismos por los cuales el HMB puede ejercer efectos beneficiosos sobre el metabolismo del músculo esquelético durante el curso de una enfermedad crítica.