Strategie zmniejszania organicznego zaniku mięśni na oddziale intensywnej terapii (STROMA-ICU)

Ostry zanik mięśni pojawia się wcześnie i szybko w pierwszym tygodniu poważnej choroby i znacząco przyczynia się do osłabienia nabytego na OIOM-ie. Zanik mięśni i późniejsze osłabienie wiąże się z opóźnieniem wyzwolenia z wentylacji mechanicznej, wydłużeniem czasu pobytu w szpitalu (LOS), długotrwałą niepełnosprawnością funkcjonalną i gorszą jakością życia. Ponadto mała objętość mięśni i osłabienie nabyte na OIOM-ie zwiększa ryzyko zgonu u pacjentów w stanie krytycznym. Chociaż kilka czynników prawdopodobnie przyspiesza zanik mięśni szkieletowych podczas choroby krytycznej (np. unieruchomienie, rozładowanie mięśni, stan zapalny, niewydolność wielonarządowa), zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw pozostaje ograniczone i znajduje odzwierciedlenie w braku skutecznych interwencji zapobiegających utracie mięśni masa u pacjentów OIOM.

Masa mięśniowa jest utrzymywana dzięki zrównoważonemu rozpadowi i syntezie białek. W związku z tym, aby doszło do wyniszczenia, szlaki kataboliczne muszą zostać zwiększone w stosunku do procesów anabolicznych. Ogólnie rzecz biorąc, stan odżywienia jest ważnym czynnikiem utrzymania homeostazy mięśni szkieletowych. Jednak odpowiednie dostarczanie kalorii stanowi często wyzwanie u pacjentów na OIT, a ostatnie dane sugerują, że dostarczanie dużej ilości białka we wczesnej fazie choroby krytycznej może niekorzystnie wpływać na syntezę białek mięśniowych. Co więcej, randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne (RCT) na pacjentach OIOM nie potwierdzają stosowania agresywnego wczesnego dostarczania makroskładników odżywczych. Takie odkrycia podkreślają potrzebę ukierunkowanych terapii w celu wzmocnienia szlaków anabolicznych, co może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów w stanie krytycznym.

Aminokwas leucyna jest powszechnie uznawany za swój anaboliczny wpływ na metabolizm mięśni, ale stężenia wymagane do maksymalizacji jej działania antyproteolitycznego są znacznie większe niż stężenia wymagane do maksymalnej stymulacji syntezy białek. Zaowocowało to poszukiwaniem metabolitów leucyny, które mogą być również silnymi mediatorami procesów anabolicznych w mięśniach szkieletowych – jednym z takich związków jest β-hydroksy-β-metylomaślan (HMB).

Uważa się, że HMB przede wszystkim ułatwia syntezę białek poprzez stymulację ssaczego celu rapamycyny (mTOR), kinazy białkowej reagującej na bodźce mechaniczne, hormonalne i odżywcze, która odgrywa centralną rolę w kontroli wzrostu komórek. Rzeczywiście, badania przedkliniczne pokazują, że suplementacja HMB zwiększa fosforylację mTOR, jak również jego dalszych celów. Dane przedkliniczne sugerują również, że suplementacja HMB powoduje wzrost poziomu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w mięśniach szkieletowych, co może dodatkowo stymulować mTOR. Ponadto HMB może wpływać na ogólnoustrojowe poziomy miostatyny, kluczowego negatywnego regulatora wzrostu dojrzałych mięśni szkieletowych. Wykazano, że miostatyna zmniejsza syntezę białek mięśniowych poprzez hamowanie sygnalizacji mTOR i zwiększanie mechanizmów proteolitycznych. Ostatnie dane przedkliniczne sugerują, że HMB może obniżać poziom miostatyny i łagodzić zanik mięśni szkieletowych. Ponadto dane przedkliniczne wykazały, że HMB stymuluje również uwalnianie iryzyny, nowo odkrytej miokiny, która zwiększa poziom IGF-1 i hamuje miostatynę.

Z drugiej strony uważa się, że proteoliza mięśni szkieletowych zachodzi głównie za pośrednictwem układu ubikwityna-proteasom, który jest zależnym od energii układem proteolitycznym, który rozkłada białka wewnątrzkomórkowe. Uważa się, że aktywność tego szlaku jest regulowana przez ekspresję jądrowego czynnika kappa B (NF-κB), który jest znacznie zwiększony w stanach takich jak post, unieruchomienie, leżenie w łóżku oraz w różnych stanach chorobowych. W badaniach przedklinicznych wykazano, że HMB zmniejsza ekspresję proteasomu i zmniejsza aktywność tego szlaku w stanach katabolicznych. Ponadto uważa się, że proteazy kaspazy (w szczególności proteaza kaspazy-3 i proteaza kaspazy-9) indukują proteolizę mięśni szkieletowych poprzez apoptozę jąder mięśniowych. Dane przedkliniczne sugerują, że w stanach katabolicznych HMB osłabia regulację w górę kaspaz, co z kolei zmniejsza apoptozę jąder mięśniowych i zmniejsza degradację białek mięśni szkieletowych.

Randomizowane badania kontrolowane (RCT), w których oceniano wpływ suplementacji HMB na wyniki kliniczne u pacjentów z chorobami przewlekłymi, są ograniczone, a jeszcze mniej badań oceniało wpływ suplementacji HMB na metabolizm mięśni szkieletowych w stanie krytycznym. Ponadto, pomimo przekonujących dowodów przedklinicznych, dokładne mechanizmy leżące u podstaw wpływu suplementacji HMB podczas ostrego stresu katabolicznego u ludzi nie są dobrze określone.

Dlatego celem badaczy jest zbadanie wpływu wczesnej suplementacji HMB na masę mięśni szkieletowych u pacjentów po zabiegach OIT oraz zbadanie mechanizmów, dzięki którym HMB może wywierać korzystny wpływ na metabolizm mięśni szkieletowych w przebiegu choroby krytycznej.