浮腫および放射線壊死に対するベバシズマブの低用量動脈内投与（LIBERTI） (LIBERTI)

背景 放射線壊死: 定位放射線手術は、脳腫瘍および動静脈奇形 (AVM) の治療に不可欠になっています。 症例の最大 10% で、これは放射線壊死 (RN) につながり、周囲の血管原性浮腫と質量効果が顕著になります。 RN の治療には、ステロイド、ビタミン E、ペントキシフィリン、および高圧酸素が含まれます。 しかし、症例の最大 20% は医学的に難治性であり、進行性の神経学的衰退と身体障害を引き起こす頭痛を経験します。

外科的切除およびレーザー間質温熱療法 (LITT) は、医学的に難治性の放射線壊死の治療に使用されることがあります。 これらの侵襲的なオプションは、感染、発作、神経障害、出血などの深刻な合併症のリスクを伴い、脳の放射線壊死患者では失敗率が 39% に達する可能性があります。

ベバシズマブ：ベバシズマブ（Avastin、Genentech BioOncology、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）は、マウス抗ヒト血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体の組換えヒト化バージョンです。 最近、ベバシズマブが小規模な無作為対照試験（n=14）で、脳腫瘍の放射線療法後の難治性放射線壊死の治療に有効であることが示されました1。 患者は 7.5 mg/kg の IV-ベバシズマブを 3 週間ごとに 4 サイクル投与されました。 ベバシズマブを投与されたすべての患者と、プラセボを投与された患者のいずれも、有意な臨床的および放射線学的改善を示しませんでした。

前臨床データ 放射線壊死における血管内皮増殖因子 (VEGF) の役割 VEGF は、放射線壊死の病態生理学に関与しています。 RN の壊死コアのすぐ周囲の反応性星状細胞は、免疫組織化学によると VEGF 陽性です。 放射線が微小血管損傷を引き起こし、低酸素につながると仮定されています。 低酸素誘導 VEGF のアップレギュレーションは、血管透過性の増加を促進し、RN に見られる広範な血管原性浮腫を引き起こします。 ベバシズマブは循環 VEGF 受容体に高い特異性で結合し、下流のシグナル伝達カスケードをブロックします。

臨床データ:

ベバシズマブはもともと、さまざまな固形腫瘍の抗血管新生治療薬として開発され、試験されていました。 最近では、脳腫瘍の放射線療法後の難治性放射線壊死の治療において、IV-ベバシズマブが小規模な無作為対照試験 (n=14) で非常に有効であることが示されました 1。 患者は 7.5 mg/kg の IV-ベバシズマブを 3 週間ごとに 4 サイクル投与されました。 ベバシズマブを投与されたすべての患者と、プラセボを投与された患者のいずれも、有意な臨床的および放射線学的改善を示しませんでした。 この改善は、11 人の患者のうち 8 人で 10 か月間持続しました (4 人の患者は対照群からクロスオーバーしました)。 しかし、非常に高い割合で有害事象 (60%) と重大な有害事象 (30%) が発生しました。 主な有害事象には、静脈洞血栓症、肺塞栓症、誤嚥性肺炎が含まれます。

本研究の研究者は最近、脳動静脈奇形の治療のための定位放射線手術後に脳に非常に症候性のステロイド不応性放射線壊死を有する2人の小児患者の症例シリーズを発表しました 。 両方の患者は、受け入れられているすべての医学療法に対して難治性でした。 どちらも長期間にわたってステロイドに依存しており、重度のクッション性でした。 二人ともひどい頭痛で生活の質が大幅に低下し、学校を休む必要がありました。 どちらの場合も、ベバシズマブ 2.5 mg/kg の動脈内投与を 1 回受けた後、患者は顕著な進行性の臨床的および X 線検査上の改善を示し、1 年後も効果が持続しました。 ベバシズマブの脳への浸透を高めるために、研究者らは、標的動脈内薬物投与の直前に動脈内マンニトールを使用して血液脳関門を破壊しました。

根拠:

理論的根拠: 放射線壊死およびそれに関連する罹患率に対する現在の IV ベバシズマブレジメン:

現在の IV ベバシズマブ レジメンでは、7.5 mg/kg の用量を 3 週間ごとに 4 サイクル使用します。 ベバシズマブには、胃腸穿孔、深部静脈血栓症、静脈洞血栓症、肺塞栓症、頭蓋内出血、創傷裂開、重度の高血圧などの重大な既知の副作用があります。 これらの合併症は、抗血管新生クラスの薬物に共通しており、ベバシズマブへの全身暴露を反映しています。 私たちの最初の臨床経験では、治験責任医師は、有効性を維持しながらベバシズマブの投与量を減らすために、動脈内 (IA) 送達経路と BBB 破壊の組み合わせを利用しました。 これは、ベバシズマブを 2.5 mg/kg 単回投与した後の患者の持続的な臨床的および放射線学的反応によって裏付けられています。 研究者らは、このアプローチはベバシズマブの静脈内投与レジメン（7.5～15 mg/kg を 2～3 週間ごとに数週間から数か月間）と比較して、重篤な全身毒性の発生率を低下させると考えていました。

IV ベバシズマブで改善した放射線壊死患者の最近の報告が複数ありますが、数か月後に再発しました。 実際、上記の無作為化比較試験の 11 人中 3 人の患者は、RN 症状の進行のため、静注ベバシズマブによる治療を繰り返す必要がありました 1。 対照的に、IA ベバシズマブを受けた私たちのシリーズの 2 人の患者は、1 年以上後も進行性の臨床的および放射線学的改善を示し続けています。 研究者らは、血液脳関門が破壊された後の動脈内投与によりベバシズマブの脳への浸透が増加すると、実質的にすべての VEGF 分子が結合すると考えています。 結果が永続的であり、徐々に改善しているという事実は、VEGF 活性の大規模な遮断が炎症の正のフィードバック ループを止めた可能性があることを示唆しています。 したがって、IA-ベバシズマブは、従来の IV-ベバシズマブ治療と比較して、放射線壊死のより効果的で永続的な制御をもたらす可能性があります。

理論的根拠: ベバシズマブ投与の動脈内 (IA) 経路は、脳への薬物送達を大幅に増加させる:

IA療法は、循環中の薬物の体積希釈を減らし、タンパク質分解による異化作用による初回通過分解を減らし、標的脳組織へのより高い薬物送達をもたらします。 ヒト脳動脈への 99mTc-HMPAO (Ceretec®) の超選択的 IA 注入は、IV 注入よりも 50 倍高い脳組織中の放射性トレーサーの濃度を達成します。 脳化学療法の臨床研究では、動脈内注射と化学療法剤の静脈内投与を使用して腫瘍に送達される濃度は、水溶性薬物で5倍、脂溶性薬物で最大50倍高かった. 研究者は、頸部内頸動脈および/または頸椎動脈など、RNの影響を受ける領域に供給する動脈にベバシズマブを注入します。

理論的根拠: 動脈内療法の前に血液脳関門が破壊されると、脳への薬物送達がさらに促進されます。

血液脳関門は、脳への多くの薬物の侵入をブロックする選択的透過性障壁です。 Bevacizumab は高分子量 (149 kDa) のモノクローナル抗体です。 文献には、高分子量分子の脳内濃度が浸透 BBB 破壊後に大幅に増加する可能性があるという説得力のある証拠があります。 いくつかの腫瘍臨床試験では、脳へのモノクローナル抗体の局在化は BBB 破壊なしでは不十分であることが示されています (腫瘍 1 g あたりの注入量の 0.0006% ～ 0.0043%)。 ラットにおけるＢＢＢ破壊により、免疫反応性ＩｇＭ Ｍａｂに対する透過性が２０倍増加したという証拠もある。 研究者は、血液脳関門の破壊を使用すると、影響を受けた脳へのベバシズマブの送達が大幅に増加すると考えています。 調査員は、30 秒以上 25% マンニトールの注入を使用して、Neuwelt と同僚によって記述されたプロトコルを使用します。 このプロトコルは、血液脳関門を一時的に破壊し、15 分でピークに達し、4 時間で消散することが示されています。 BBBD 後の IA 化学療法は、合併症の発生率が低く、複数のセンターで実行可能かつ安全であることが示されています 27。 有効性と安全性のプロファイルは、複数の施設で再現可能でした。 実際、このプロトコルの安全性は、世界中で動脈内化学療法注入のために BBBD で治療された 6000 人以上の患者で確立されています。 考えられる主な合併症は発作であり、

脳動脈内ベバシズマブ治療の安全性：

高浸透圧BBBD後のIA-ベバシズマブ治療の安全性は、一連の悪性神経膠腫患者で最近確立されました。 これは、抗腫瘍効果を目的として、頭蓋内腫瘍動脈茎の超選択的注射によって行われました。 最大耐量に達することなく、2mg/kgから15mg/kgまで用量漸増を実施した。 治療後 1 か月で、腫瘍および周囲の脳のコントラスト増強および FLAIR 信号特性が大幅に減少しました。 このコホートの全体的な毒性は、IV ベバシズマブ療法の以前の報告に匹敵しました。 具体的には、高浸透圧 BBB 分解とそれに続く IA-ベバシズマブ投与は、直接的な神経毒性を引き起こさなかった。頭蓋内出血の症例はありませんでした。 前庭神経鞘腫、上衣腫、および悪性脳幹神経膠腫などの他の病状に対する BBBD の後に動脈内ベバシズマブ治療を行った他の複数の報告も、明らかな神経毒性がない良好な安全性プロファイルを示しています。

治療計画:

血管アクセス、脳血管造影、および浸透圧血液脳関門の破壊:

調査員は、30 秒以上 25% マンニトールの注入を使用して、Neuwelt と同僚によって記述されたプロトコルを使用します。 このプロトコルの安全性は、世界中で動脈内化学療法注入のために BBBD で治療された 6000 人以上の患者で確立されています。

患者は、デキサメタゾン 6 mg とケプラ 1000 mg を前投薬されます。 全身気管内麻酔が導入されます。 セルディンガー法を使用して大腿動脈にアクセスします。 5-French 診断カテーテルを使用して、放射線壊死の領域と同側の頸部内頸動脈にカテーテルを挿入します。 ベースラインの内頸動脈造影が行われます。

麻酔科医は、SBP > 120 または手術前のベースラインのいずれか高い方の値を維持するように指示されます。 これは、血液脳関門の開口部を通る薬物の効率的な大量の流れにとって重要です。 カテーテルは、頸部内頸動脈の C1-2 レベルと、椎骨動脈注入用の C6-7 レベルに配置されます。 マンニトール注入の最適速度は、造影剤を 4 ml/秒で 3 秒間血管に注入することによって決定されます。 外頸動脈への造影剤の逆流がない場合は、注入速度を 2 ml/sec ずつ上げて最大 12 ml/sec にします。 外頸動脈への逆流が生じる最低速度が選択されます (脳血流をちょうど超える速度。

次に、5 mg の IV バリウムと 0.2 mg の IV アトロピンが投与されます。 温かい (37 度 Co) 25% マンニトールを 5 ミクロンのフィルターでろ過し、上で決定した速度で同側の頸動脈に合計 30 秒間注入します。

ベバシズマブの動脈内投与：

動脈に造影剤の試験注入を行います。 カテーテル誘発性血管痙攣の証拠がある場合は、カテーテルを動脈内のより近位に引き抜くことができます。 造影剤のテスト注入を繰り返して、血管痙攣の解消を記録します。 マンニトール注入の5分以内に、100mlの容量で2.5mg/kgのベバシズマブを10分かけて動脈に投与する。 繰り返し血管造影を行い、BBBD を記録し、血栓塞栓現象を除外します。