Bewacyzumab podawany dotętniczo w małej dawce w leczeniu obrzęku i martwicy popromiennej Interwencja terapeutyczna (LIBERTI) (LIBERTI)

TŁO Martwica popromienna: Radiochirurgia stereotaktyczna stała się integralną częścią leczenia guzów mózgu i malformacji tętniczo-żylnych (AVM). Do 10% przypadków może to prowadzić do martwicy popromiennej (RN) ze znacznym otaczającym obrzękiem naczyniopochodnym i efektem masy. Leczenie RN obejmuje sterydy, witaminę E, pentoksyfilinę i tlen hiperbaryczny. Jednak do 20% przypadków jest opornych na leczenie i doświadcza postępującego pogorszenia stanu neurologicznego oraz bólów głowy powodujących niepełnosprawność.

Chirurgiczna resekcja i laserowa śródmiąższowa terapia termiczna (LITT) są czasami stosowane w leczeniu medycznie opornej na leczenie martwicy popromiennej. Te inwazyjne opcje niosą ze sobą ryzyko poważnych powikłań, takich jak infekcja, drgawki, ubytki neurologiczne i krwotok, i mogą mieć odsetek niepowodzeń nawet 39% u pacjentów z martwicą popromienną mózgu.

Bewacyzumab: Bewacyzumab (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) jest rekombinowaną humanizowaną wersją mysiego przeciwciała monoklonalnego przeciw ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń (VEGF). Ostatnio w małym badaniu z randomizacją (n=14) wykazano, że bewacyzumab jest skuteczny w leczeniu opornej na leczenie martwicy popromiennej po radioterapii guzów mózgu1. Pacjenci otrzymywali 7,5 mg/kg dożylnie bewacyzumabu co 3 tygodnie przez 4 cykle. U wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła znacząca poprawa kliniczna i radiograficzna.

DANE PRZEDKLINICZNE Rola czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) w martwicy popromiennej VEGF jest zaangażowany w patofizjologię martwicy popromiennej. Reaktywne astrocyty bezpośrednio otaczające nekrotyczny rdzeń w RN są silnie dodatnie pod względem VEGF w badaniu immunohistochemicznym. Postuluje się, że promieniowanie powoduje uszkodzenie mikrokrążenia prowadzące do niedotlenienia. Wywołana niedotlenieniem regulacja w górę VEGF powoduje następnie wzrost przepuszczalności naczyń, co prowadzi do rozległego obrzęku naczyniopochodnego obserwowanego w RN. Bewacyzumab wiąże się z krążącymi receptorami VEGF z wysoką specyficznością, blokując kaskadę przekazywania sygnału w dół.

DANE KLINICZNE:

Bewacyzumab został pierwotnie opracowany i przetestowany jako lek antyangiogenny w leczeniu różnych guzów litych. Niedawno w małym, randomizowanym badaniu kontrolowanym (n=14) wykazano, że dożylny bewacyzumab jest bardzo skuteczny w leczeniu opornej na leczenie martwicy popromiennej po radioterapii guzów mózgu1. Pacjenci otrzymywali 7,5 mg/kg dożylnie bewacyzumabu co 3 tygodnie przez 4 cykle. U wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła znacząca poprawa kliniczna i radiograficzna. Ta poprawa utrzymywała się przez 10 miesięcy u 8 z 11 pacjentów (4 pacjentów przeszło z grupy kontrolnej). Wystąpił jednak bardzo wysoki odsetek zdarzeń niepożądanych (60%) i poważnych zdarzeń niepożądanych (30%). Główne zdarzenia niepożądane obejmowały zakrzepicę zatok żylnych, zatorowość płucną i zachłystowe zapalenie płuc.

Badacze biorący udział w niniejszym badaniu niedawno opublikowali serię przypadków dwóch pacjentów pediatrycznych z wysoce objawową martwicą popromienną oporną na steroidy w mózgu po radiochirurgii stereotaktycznej w leczeniu malformacji tętniczo-żylnych mózgu3. Obaj pacjenci byli oporni na wszystkie akceptowane terapie medyczne. Obaj byli przez dłuższy czas uzależnieni od sterydów i mieli ciężki zespół cushingoidalny. Obie doznały znacznego pogorszenia jakości życia z powodu silnego bólu głowy i musiały wycofać się ze szkoły. W obu przypadkach po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg/kg dotętniczego bewacyzumabu u pacjentów nastąpiła niezwykle postępująca poprawa kliniczna i radiologiczna, która utrzymywała się rok później. Aby zwiększyć penetrację bewacyzumabu do mózgu, badacze zastosowali mannitol dotętniczy w celu przerwania bariery krew-mózg bezpośrednio przed ukierunkowanym dotętniczym podaniem leku.

RACJONALNE UZASADNIENIE:

UZASADNIENIE: OBECNY IV SCHEMAT BEVACIZUMABA W PRZYPADKU NEKROZY POPROMIENIOWEJ I ZWIĄZANEJ Z NIĄ ZACHOROWOŚCI:

Obecne schematy IV-bevacizumabu wykorzystują dawkę 7,5 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 cykle. Istnieją znaczące znane skutki uboczne bewacizumabu, w tym perforacja przewodu pokarmowego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica zatok żylnych, zatorowość płucna, krwotok śródczaszkowy, rozejście się rany i ciężkie nadciśnienie. Powikłania te są wspólne dla leków antyangiogennych i odzwierciedlają ogólnoustrojową ekspozycję na bewacyzumab. W naszym początkowym doświadczeniu klinicznym badacze zastosowali połączenie drogi podawania dotętniczej (IA) i przerwania BBB w celu zmniejszenia dawki bewacyzumabu przy jednoczesnym utrzymaniu skuteczności. Potwierdza to trwała odpowiedź kliniczna i radiograficzna u naszych pacjentów po pojedynczej dawce 2,5 mg/kg bewacyzumabu. Badacze uważali, że takie podejście zmniejszy częstość występowania poważnych toksyczności ogólnoustrojowych w porównaniu ze schematami podawania bewacyzumabu dożylnie (7,5-15 mg/kg co 2-3 tygodnie przez kilka tygodni lub miesięcy).

Istnieje wiele ostatnich doniesień o pacjentach z martwicą popromienną, u których nastąpiła poprawa po podaniu bewacizumabu dożylnie, a po kilku miesiącach doszło do nawrotu choroby. W rzeczywistości 3/11 pacjentów w omówionym powyżej randomizowanym badaniu kontrolowanym wymagało ponownego leczenia bewacyzumabem dożylnym z powodu progresji objawów RN1. W przeciwieństwie do tego, dwóch pacjentów z naszej serii, którzy otrzymali IA-bevacizumab, nadal wykazuje postępującą poprawę kliniczną i radiograficzną ponad rok później. Badacze uważają, że zwiększona penetracja bewacyzumabu do mózgu w wyniku podania dotętniczego po przerwaniu bariery krew-mózg powoduje wiązanie praktycznie wszystkich cząsteczek VEGF. Fakt, że wyniki są trwałe i stopniowo się poprawiają, sugeruje, że masowe blokowanie aktywności VEGF mogło zatrzymać dodatnią pętlę sprzężenia zwrotnego stanu zapalnego. Dlatego IA-bewacyzumab może skutkować skuteczniejszą i trwalszą kontrolą martwicy popromiennej w porównaniu z tradycyjnym leczeniem bewacyzumabem dożylnym.

UZASADNIENIE: DOTĘTNICZA (IA) DROGA PODANIA BEWACYZUMABU ZNACZNIE ZWIĘKSZA DOSTARCZANIE LEKU DO MÓZGU:

Terapia IA zmniejsza rozcieńczenie objętościowe leku w krążeniu i zmniejsza degradację pierwszego przejścia poprzez katabolizm proteolityczny, co skutkuje wyższym dostarczaniem leku do docelowej tkanki mózgowej. Superselektywne wstrzyknięcie IA 99mTc-HMPAO (Ceretec®) do tętnic mózgowych człowieka pozwala osiągnąć stężenie radioznacznika w tkance mózgowej 50 razy wyższe niż w przypadku wstrzyknięcia IV. W badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii mózgowej stężenie środków chemioterapeutycznych dostarczanych do guza za pomocą wstrzyknięcia dotętniczego w porównaniu z podaniem dożylnym było pięciokrotnie wyższe w przypadku leków rozpuszczalnych w wodzie i do 50 razy wyższe w przypadku leków rozpuszczalnych w tłuszczach. Badacze podają bewacizumab we wlewie do tętnicy zaopatrującej obszar dotknięty RN, takiej jak tętnica szyjna wewnętrzna szyjna i/lub tętnica kręgowa szyjna.

UZASADNIENIE: ZNISZCZENIE BARIERY KREW-MÓZG PRZED PODANIEM DO TĘTNICY DALSZE WZMOCNIENIE DOSTARCZANIA LEKÓW DO MÓZGU:

Bariera krew-mózg to selektywna bariera przepuszczalności, która blokuje przedostawanie się wielu leków do mózgu. Bewacyzumab jest przeciwciałem monoklonalnym o dużej masie cząsteczkowej (149 kDa). W literaturze istnieją przekonujące dowody na to, że stężenie cząsteczek o dużej masie cząsteczkowej w mózgu może znacznie wzrosnąć po osmotycznym rozerwaniu BBB. Kilka badań klinicznych nad nowotworami wykazało, że lokalizacja przeciwciał monoklonalnych w mózgu jest słaba bez zakłócenia BBB (0,0006%-0,0043% wstrzykniętej dawki/g guza). Istnieją również dowody na 20-krotny wzrost przepuszczalności dla immunoreaktywnego IgM Mab z zaburzeniem BBB u szczurów. Badacze uważają, że przerwanie bariery krew-mózg znacznie zwiększa dostarczanie bewacizumabu do dotkniętego chorobą mózgu. Badacze zastosują protokół opisany przez Neuwelta i współpracowników, stosując infuzję 25% Mannitolu przez 30 sekund. Wykazano, że ten protokół tymczasowo zakłóca barierę krew-mózg, osiągając szczyt po 15 minutach i rozpraszając się w ciągu 4 godzin. Wykazano, że chemioterapia IA po BBBD jest wykonalna i bezpieczna w wielu ośrodkach z niską częstością powikłań27. Profil skuteczności i bezpieczeństwa był powtarzalny w wielu ośrodkach. W rzeczywistości bezpieczeństwo tego protokołu zostało ustalone u ponad 6000 pacjentów na całym świecie leczonych BBBD w chemioterapii dotętniczej we wlewie. Głównym możliwym powikłaniem jest napad padaczkowy, który występuje w

BEZPIECZEŃSTWO LECZENIA BEWACYZUMABEM DO TĘTNICZEGO MÓZGU:

Bezpieczeństwo leczenia IA-bevacizumabem po hiperosmotycznym BBBD zostało ostatnio ustalone u szeregu pacjentów z glejakiem złośliwym. Dokonano tego poprzez superselektywne wstrzyknięcie szypułek tętniczych guza wewnątrzczaszkowego w celu uzyskania efektu przeciwnowotworowego. Zwiększanie dawki przeprowadzono od 2 mg/kg do 15 mg/kg bez osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki. Miesiąc po leczeniu wystąpił znaczny spadek charakterystyki wzmocnienia kontrastu i sygnału FLAIR guza i otaczającego go mózgu. Ogólna toksyczność w tej kohorcie była porównywalna z poprzednimi doniesieniami dotyczącymi dożylnej terapii bewacizumabem. Konkretnie, hiperosmotyczny rozpad BBB, po którym nastąpiło podanie IA-bevacizumabu, nie spowodował żadnej bezpośredniej neurotoksyczności; nie było przypadków krwotoku śródczaszkowego. Wiele innych doniesień o BBBD, po którym następowało dotętnicze leczenie bewacyzumabem w przypadku innych patologii, takich jak schwannoma przedsionka, wyściółczak i złośliwy glejak pnia mózgu, również wykazało dobry profil bezpieczeństwa bez oczywistej neurotoksyczności.

PLAN TRAKTOWANIA:

DOSTĘP NACZYNIOWY, ANGIOGRAM MÓZGOWY I OSMOTYCZNE ZABURZENIE BARIERY KRWI-MÓZGU:

Badacze zastosują protokół opisany przez Neuwelta i współpracowników, stosując infuzję 25% Mannitolu przez 30 sekund. Bezpieczeństwo tego protokołu zostało ustalone u ponad 6000 pacjentów na całym świecie leczonych BBBD w chemioterapii we wlewie dotętniczym.

Pacjenci mają otrzymać premedykację 6 mg Deksametazonu i 1000 mg Keppra. Zostanie wywołane ogólne znieczulenie dotchawicze. Tętnica udowa zostanie udostępniona techniką Seldingera. Do cewnikowania tętnicy szyjnej wewnętrznej szyjnej po tej samej stronie w stosunku do obszaru martwicy popromiennej zostanie użyty cewnik diagnostyczny typu 5-French. Zostanie wykonany podstawowy angiogram tętnicy szyjnej wewnętrznej.

Anestezjolog zostanie poinstruowany, aby utrzymać SBP >120 lub na poziomie wyjściowym przed operacją, w zależności od tego, która wartość jest wyższa. Jest to ważne dla wydajnego przepływu masowego leku przez otwór bariery krew-mózg. Cewnik umieszcza się na poziomie C1-2 w szyjnej tętnicy szyjnej wewnętrznej i C6-7 do wlewu do tętnicy kręgowej. Optymalna szybkość wlewu mannitolu zostanie określona poprzez wstrzyknięcie kontrastu z szybkością 4 ml/s przez 3 sekundy do naczynia. Jeśli nie ma cofania się kontrastu do tętnicy szyjnej zewnętrznej, szybkość wstrzykiwania zostanie zwiększona o 2 ml/s do maksymalnie 12 ml/s. Zostanie wybrana najniższa szybkość, z jaką występuje refluks do tętnicy szyjnej zewnętrznej (szybkość, która przekracza przepływ mózgowy krwi.

Następnie należy podać 5 mg IV Valium i 0,2 mg IV Atropiny. Ciepły (37 stopni Co) 25% mannitol filtruje się przez filtr 5 mikronów, a następnie podaje we wlewie do tętnicy szyjnej szyjnej po tej samej stronie z szybkością określoną powyżej przez łącznie 30 sekund.

PODANIE DOTĘTNICZE BEWACYZUMABU:

Testowe wstrzyknięcie kontrastu zostanie wykonane w tętnicy. Jeśli istnieją jakiekolwiek oznaki skurczu naczyń wywołanego przez cewnik, cewnik można wycofać bardziej proksymalnie w obrębie tętnicy. Powtórzyć testowe wstrzyknięcie kontrastu, aby udokumentować ustąpienie skurczu naczyń. W ciągu 5 minut od infuzji mannitolu, w ciągu 10 minut do tętnicy zostanie podane 2,5 mg/kg bewacyzumabu w objętości 100 ml. Wykonany zostanie powtórny angiogram w celu udokumentowania BBBD, a także wykluczenia zjawiska zakrzepowo-zatorowego.