Lavdosis Intraarteriel Bevacizumab til ødem og strålingsnekrose Terapeutisk Intervention (LIBERTI) (LIBERTI)

BAGGRUND Strålingsnekrose: Stereotaktisk radiokirurgi er blevet integreret i behandlingen af ​​hjernetumorer og arteriovenøse misdannelser (AVM). I op til 10 % af tilfældene kan dette føre til strålingsnekrose (RN) med betydelig omgivende vasogent ødem og masseeffekt. Medicinsk behandling for RN omfatter steroider, vitamin E, pentoxiphyllin og hyperbar oxygen. Op til 20 % af tilfældene er dog medicinsk refraktære og oplever progressiv neurologisk tilbagegang og invaliderende hovedpine.

Kirurgisk resektion og laser interstitiel termisk terapi (LITT) bruges nogle gange til behandling af medicinsk refraktær strålingsnekrose. Disse invasive muligheder indebærer risiko for alvorlige komplikationer såsom infektion, kramper, neurologiske underskud og blødninger og kan have en fejlrate så høj som 39 % hos patienter med strålingsnekrose af hjernen.

Bevacizumab: Bevacizumab (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) er en rekombinant humaniseret version af et murint anti-human vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) monoklonalt antistof. For nylig blev bevacizumab i et lille randomiseret kontrolleret forsøg (n=14) vist at være effektivt til behandling af refraktær strålingsnekrose efter strålebehandling i hjernetumorer1. Patienterne fik 7,5 mg/kg IV-Bevacizumab hver 3. uge i 4 cyklusser. Alle patienter, der fik Bevacizumab, og ingen af ​​de patienter, der fik placebo, havde signifikant klinisk og radiografisk forbedring.

PRÆKLINISKE DATA Rolle af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) i strålingsnekrose VEGF er blevet impliceret i patofysiologien af ​​strålingsnekrose. Reaktive astrocytter umiddelbart omkring den nekrotiske kerne i RN er stærkt VEGF-positive ved immunhistokemi. Det postuleres, at stråling forårsager mikrovaskulær skade, der fører til hypoxi. Hypoxi-induceret VEGF-opregulering driver derefter en stigning i vaskulær permeabilitet, hvilket fører til det omfattende vasogene ødem set i RN. Bevacizumab binder cirkulerende VEGF-receptorer med høj specificitet, hvilket blokerer nedstrøms signaleringskaskaden.

KLINISKE DATA:

Bevacizumab blev oprindeligt udviklet og testet som en anti-angiogene behandling for forskellige solide tumorer. For nylig blev IV-Bevacizumab vist i et lille, randomiseret kontrolleret forsøg (n=14) at være meget effektivt til behandling af refraktær strålingsnekrose efter strålebehandling i hjernetumorer1. Patienterne fik 7,5 mg/kg IV-Bevacizumab hver 3. uge i 4 cyklusser. Alle patienter, der fik Bevacizumab, og ingen af ​​de patienter, der fik placebo, havde signifikant klinisk og radiografisk forbedring. Denne forbedring var holdbar efter 10 måneder hos 8 ud af 11 patienter (4 patienter krydsede fra kontrolgruppen). Der var dog en meget høj frekvens af bivirkninger (60 %) og større bivirkninger (30 %). Større bivirkninger omfattede venøs sinus-trombose, lungeemboli og aspirationspneumoni.

Efterforskerne af denne undersøgelse offentliggjorde for nylig en case-serie med to pædiatriske patienter med stærkt symptomatisk steroid refraktær strålingsnekrose i hjernen efter stereotaktisk radiokirurgi til behandling af cerebrale arteriovenøse misdannelser3. Begge patienter var refraktære over for alle accepterede medicinske behandlinger. Begge var steroidafhængige i en længere periode og alvorligt cushingoid. Begge havde lidt et betydeligt fald i livskvalitet med svær hovedpine og var nødt til at trække sig fra skolen. I begge tilfælde opnåede patienterne en bemærkelsesværdig progressiv klinisk og radiografisk forbedring efter at have modtaget en enkelt dosis på 2,5 mg/kg intraarteriel bevacizumab, som var holdbar et år senere. For at øge bevacizumab-penetrationen i hjernen brugte efterforskerne intra-arteriel mannitol til at forstyrre blod-hjerne-barrieren umiddelbart før målrettet intra-arteriel lægemiddeladministration.

RATIONAL:

RATIONALE: NUVÆRENDE IV BEVACIZUMAB REGIMEN TIL STRÅLINGSNEKROSIS OG DES TILKNYTTEDE SYGDOMME:

Nuværende IV-bevacizumab-regimer bruger en dosis på 7,5 mg/kg hver 3. uge i 4 cyklusser. Der er betydelige kendte bivirkninger af bevacizumab, herunder gastrointestinal perforation, dyb venetrombose, venøs sinus-trombose, lungeemboli, intrakraniel blødning, såropbrud og svær hypertension. Disse komplikationer er fælles for den anti-angiogene klasse af lægemidler og afspejler systemisk eksponering for bevacizumab. I vores indledende kliniske erfaring brugte efterforskerne en kombination af intraarteriel (IA) leveringsvej og BBB-forstyrrelse for at reducere bevacizumab-dosis og samtidig bevare effektiviteten. Dette understøttes af den varige kliniske og radiografiske respons hos vores patienter efter en enkelt 2,5 mg/kg dosis af bevacizumab. Forskerne mente, at denne tilgang ville reducere forekomsten af ​​alvorlige systemiske toksiciteter sammenlignet med IV-bevacizumab-regimerne (7,5-15 mg/kg hver 2.-3. uge i flere uger til måneder).

Der er flere nylige rapporter om patienter med strålingsnekrose, som blev forbedret med IV-bevacizumab, kun for at få tilbagefald måneder senere. Faktisk krævede 3/11 patienter i det randomiserede kontrollerede forsøg diskuteret ovenfor gentagen behandling med IV-bevacizumab på grund af RN-symptomprogression1. Derimod viser de to patienter i vores serie, som fik IA-bevacizumab, fortsat progressiv klinisk og radiografisk forbedring mere end et år senere. Forskerne mener, at den øgede penetration af bevacizumab i hjernen på grund af den intraarterielle administration efter afbrydelse af blod-hjernebarrieren resulterer i binding af stort set alle VEGF-molekyler. Det faktum, at resultaterne er holdbare og gradvist forbedres, tyder på, at massiv blokering af VEGF-aktivitet kunne have stoppet en positiv feedback-loop af inflammation. Derfor kan IA-bevacizumab resultere i mere effektiv og holdbar kontrol af strålenekrose sammenlignet med traditionel IV-bevacizumab-behandling.

RATIONALE: INTRA-ARTERIEEL (IA) VEJE FOR BEVACIZUMAB ADMINISTRATION ØGER MARKANT TILFØRSEL TIL HJERNEN:

IA-terapi reducerer volumenfortynding af lægemidlet i kredsløbet og reducerer first-pass-nedbrydning via proteolytisk katabolisme, hvilket resulterer i højere lægemiddellevering til målhjernevæv. Superselektiv IA-injektion af 99mTc-HMPAO (Ceretec®) i humane cerebrale arterier opnår en koncentration af radiotracer i hjernevæv 50 gange højere end ved IV-injektion. I kliniske undersøgelser af cerebral kemoterapi var koncentrationen afgivet til tumoren ved anvendelse af intraarteriel injektion versus intravenøs administration af kemoterapeutiske midler fem gange højere med vandopløselige lægemidler og op til 50 gange højere med fedtopløselige lægemidler. Efterforskerne vil infundere bevacizumab i arterien, der forsyner det område, der er ramt af RN, såsom cervikal indre halspulsåre og/eller cervikal vertebral arterie.

BEGRUNDELSE: NEDBRYDNING AF BLOD-HJERNE-BARRIERE FØR INTRA-ARTERIEEL BEHANDLING FORBEDRER YDERLIGERE UDGIFTER TIL HJERNEN:

Blod-hjerne-barrieren er en selektiv permeabilitetsbarriere, der blokerer for mange lægemidlers indtræden i hjernen. Bevacizumab er et monoklonalt antistof med en høj molekylvægt (149 kDa). Der er overbevisende beviser i litteraturen for, at koncentrationen i hjernen af ​​højmolekylære molekyler kan øges betydeligt efter osmotisk BBB-forstyrrelse. Flere kliniske tumorforsøg har vist, at lokalisering af monoklonale antistoffer til hjernen er dårlig uden BBB-forstyrrelser (0,0006%-0,0043% af den injicerede dosis/g tumor). Der er også tegn på en 20-fold stigning i permeabilitet for immunoreaktivt IgM Mab med BBB-forstyrrelse hos rotter. Efterforskerne mener, at brug af afbrydelse af blod-hjerne-barriere signifikant øger leveringen af ​​Bevacizumab til den berørte hjerne. Efterforskerne vil bruge protokollen beskrevet af Neuwelt og kolleger, ved at bruge infusion af 25% Mannitol over 30 sekunder. Denne protokol har vist sig midlertidigt at forstyrre blod-hjernebarrieren, toppe ved 15 minutter og forsvinde på 4 timer. IA-kemoterapi efter BBBD har vist sig at være gennemførlig og sikker på tværs af flere centre med lav forekomst af komplikationer27. Effekt- og sikkerhedsprofilen var reproducerbar på tværs af flere centre. Faktisk er sikkerheden af ​​denne protokol blevet etableret hos mere end 6000 patienter behandlet på verdensplan med BBBD til intraarteriel kemoterapiinfusion. Den vigtigste mulige komplikation er anfald, som opstår i

SIKKERHED VED CEREBRAL INTRA-ARTERIEEL BEVACIZUMAB-BEHANDLING:

Sikkerheden af ​​IA-Bevacizumab-behandling efter hyperosmotisk BBBD blev for nylig etableret i en række maligne gliompatienter. Dette blev gjort gennem super-selektiv injektion af intrakranielle tumor arterielle pedikler med henblik på anti-tumor virkninger. Dosiseskalering blev udført fra 2 mg/kg til 15 mg/kg uden at nå maksimal tolereret dosis. Der var et signifikant fald i de kontrastforstærkende og FLAIR-signalkarakteristika for tumoren og den omgivende hjerne en måned efter behandlingen. Den samlede toksicitet for denne kohorte var sammenlignelig med tidligere rapporter for IV Bevacizumab-behandling. Specifikt forårsagede hyperosmotisk BBB-nedbrydning efterfulgt af IA-Bevacizumab administration ikke nogen direkte neurotoksicitet; der var ingen tilfælde af intrakraniel blødning. Flere andre rapporter om BBBD efterfulgt af intraarteriel bevacizumab-behandling for andre patologier såsom vestibulært schwannom, ependymom og malignt hjernestammegliom har også vist en god sikkerhedsprofil uden tydelig neurotoksicitet.

BEHANDLINGSPLAN:

VASKULÆR ADGANG, CEREBRAL ANGIOGRAM OG OSMOTISK BLOD-HJERNE-BARRIERE AFBRYDELSE:

Efterforskerne vil bruge protokollen beskrevet af Neuwelt og kolleger, ved at bruge infusion af 25% Mannitol over 30 sekunder. Sikkerheden af ​​denne protokol er blevet etableret hos mere end 6000 patienter behandlet på verdensplan med BBBD til intraarteriel kemoterapiinfusion.

Patienterne skal præmedicineres med 6 mg Dexamethason og 1000 mg Keppra. Generel endotracheal anæstesi vil blive induceret. Den femorale arterie vil blive tilgået ved hjælp af Seldinger-teknikken. Et 5-fransk diagnostisk kateter vil blive brugt til at kateterisere den cervikale indre halspulsåre ipsilateralt til området med strålingsnekrose. Baseline intern carotis angiogram vil blive udført.

Anæstesilægen vil blive instrueret i at opretholde SBP >120 eller ved præoperativ baseline, alt efter hvilken værdi der er højest. Dette er vigtigt for en effektiv bulkstrøm af lægemiddel gennem blod-hjernebarriereåbningen. Kateteret er placeret på C1-2-niveau i den cervikale indre halspulsåre og C6-7 til en vertebral arterieinfusion. Optimal hastighed af Mannitol-infusion vil blive bestemt ved at udføre injektion af kontrast ved 4 ml/sek. i 3 sekunder i karret. Hvis der ikke er tilbagesvaling af kontrast i den eksterne halspulsåre, øges injektionshastigheden med 2 ml/sek. til maksimalt 12 ml/sek. Den laveste hastighed, hvormed der er refluks ind i den ydre halspulsåre, vil blive valgt (hastigheden, der lige overstiger cerebral blodgennemstrømning.

Dernæst skal der indgives 5 mg IV Valium og 0,2 mg IV Atropin. Varm (37 grader Co) 25% Mannitol filtreres gennem et 5-mikron filter og infunderes derefter i den ipsilaterale cervikale halspulsåre med den ovenfor fastsatte hastighed i i alt 30 sekunder.

INTRA-ARTERIEEL BEVACIZUMAB ADMINISTRATION:

Testinjektion af kontrast vil blive udført i arterien. Hvis der er tegn på kateter-induceret vasospasme, kan kateteret trækkes tilbage mere proksimalt i arterien. Gentagen testinjektion af kontrast vil blive udført for at dokumentere opløsning af vasospasme. Inden for 5 minutter efter Mannitol-infusion vil 2,5 mg/kg bevacizumab i et volumen på 100 ml blive indgivet i arterien over 10 minutter. Gentag angiogram vil blive udført for at dokumentere BBBD, samt for at udelukke tromboembolisk fænomen.