Bevacizumab intra-arterioso a basso dosaggio per intervento terapeutico su edema e necrosi da radiazioni (LIBERTI) (LIBERTI)

BACKGROUND Necrosi da radiazioni: la radiochirurgia stereotassica è diventata parte integrante del trattamento dei tumori cerebrali e delle malformazioni artero-venose (AVM). Fino al 10% dei casi, ciò può portare a necrosi da radiazioni (RN) con significativo edema vasogenico circostante ed effetto massa. Il trattamento medico per RN comprende steroidi, vitamina E, pentossifillina e ossigeno iperbarico. Tuttavia, fino al 20% dei casi è refrattario dal punto di vista medico e presenta un progressivo declino neurologico e mal di testa invalidanti.

La resezione chirurgica e la terapia termica interstiziale laser (LITT) sono talvolta utilizzate per il trattamento della necrosi da radiazioni refrattaria dal punto di vista medico. Queste opzioni invasive comportano rischi di gravi complicazioni come infezioni, convulsioni, deficit neurologici ed emorragie e possono avere un tasso di fallimento fino al 39% nei pazienti con necrosi da radiazioni del cervello.

Bevacizumab: Bevacizumab (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) è una versione umanizzata ricombinante di un anticorpo monoclonale murino anti-fattore di crescita endoteliale vascolare umano (VEGF). Recentemente, in un piccolo studio controllato randomizzato (n=14), il bevacizumab si è dimostrato efficace nel trattamento della necrosi da radiazioni refrattarie dopo radioterapia nei tumori cerebrali1. I pazienti hanno ricevuto 7,5 mg/kg IV-Bevacizumab ogni 3 settimane per 4 cicli. Tutti i pazienti trattati con Bevacizumab e nessuno dei pazienti trattati con placebo ha avuto un significativo miglioramento clinico e radiografico.

DATI PRECLINICI Ruolo del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) nella necrosi da radiazioni Il VEGF è stato implicato nella fisiopatologia della necrosi da radiazioni. Gli astrociti reattivi che circondano immediatamente il nucleo necrotico in RN sono fortemente positivi al VEGF mediante immunoistochimica. Si ipotizza che le radiazioni causino lesioni microvascolari che portano all'ipossia. L'up-regolazione del VEGF indotta dall'ipossia determina quindi un aumento della permeabilità vascolare, portando all'esteso edema vasogenico osservato in RN. Bevacizumab lega i recettori VEGF circolanti con elevata specificità, bloccando la cascata di segnalazione a valle.

DATI CLINICI:

Bevacizumab è stato originariamente sviluppato e testato come trattamento anti-angiogenico per vari tumori solidi. Più recentemente, in un piccolo studio controllato randomizzato (n=14), il bevacizumab per via endovenosa si è dimostrato molto efficace nel trattamento della necrosi da radiazioni refrattarie dopo radioterapia nei tumori cerebrali1. I pazienti hanno ricevuto 7,5 mg/kg IV-Bevacizumab ogni 3 settimane per 4 cicli. Tutti i pazienti trattati con Bevacizumab e nessuno dei pazienti trattati con placebo ha avuto un significativo miglioramento clinico e radiografico. Questo miglioramento è stato duraturo a 10 mesi in 8 pazienti su 11 (4 pazienti sono passati dal gruppo di controllo). Tuttavia, è stato registrato un tasso molto elevato di eventi avversi (60%) e di eventi avversi maggiori (30%). I principali eventi avversi includevano trombosi del seno venoso, embolia polmonare e polmonite ab ingestis.

I ricercatori del presente studio hanno recentemente pubblicato una serie di casi di due pazienti pediatrici con necrosi da radiazioni refrattaria agli steroidi altamente sintomatica nel cervello dopo radiochirurgia stereotassica per il trattamento delle malformazioni arterovenose cerebrali3. Entrambi i pazienti erano refrattari a tutte le terapie mediche accettate. Entrambi erano dipendenti da steroidi per un periodo prolungato e gravemente cushingoidi. Entrambi avevano subito un significativo calo della qualità della vita con forti mal di testa e avevano dovuto ritirarsi dalla scuola. In entrambi i casi, i pazienti hanno ottenuto un notevole progressivo miglioramento clinico e radiografico dopo aver ricevuto una singola dose di 2,5 mg/kg di bevacizumab intra-arterioso, che è durato un anno dopo. Per aumentare la penetrazione del bevacizumab nel cervello, i ricercatori hanno utilizzato il mannitolo intra-arterioso per interrompere la barriera emato-encefalica immediatamente prima della somministrazione intra-arteriosa mirata del farmaco.

FONDAMENTO LOGICO:

RAZIONALE: ATTUALE REGIME IV BEVACIZUMAB PER LA NECROSI DA RADIAZIONI E LA SUA MORBIDITÀ ASSOCIATA:

Gli attuali regimi di bevacizumab IV utilizzano una dose di 7,5 mg/kg ogni 3 settimane per 4 cicli. Ci sono significativi effetti collaterali noti di bevacizumab tra cui perforazione gastrointestinale, trombosi venosa profonda, trombosi del seno venoso, embolia polmonare, emorragia intracranica, deiscenza della ferita e ipertensione grave. Queste complicanze sono comuni alla classe di farmaci anti-angiogenici e riflettono l'esposizione sistemica al bevacizumab. Nella nostra esperienza clinica iniziale, i ricercatori hanno utilizzato una combinazione di via di consegna intra-arteriosa (IA) e interruzione del BBB per ridurre la dose di bevacizumab mantenendo l'efficacia. Ciò è supportato dalla risposta clinica e radiografica duratura nei nostri pazienti dopo una singola dose di 2,5 mg/kg di bevacizumab. I ricercatori ritenevano che questo approccio avrebbe ridotto l'incidenza di gravi tossicità sistemiche rispetto ai regimi IV-bevacizumab (7,5-15 mg/kg ogni 2-3 settimane per diverse settimane o mesi).

Ci sono più segnalazioni recenti di pazienti con necrosi da radiazioni che sono migliorati con bevacizumab IV, solo per ricadere mesi dopo. Infatti 3/11 pazienti nello studio controllato randomizzato discusso sopra hanno richiesto un trattamento ripetuto con bevacizumab IV a causa della progressione dei sintomi della RN1. Al contrario, i due pazienti della nostra serie che hanno ricevuto IA-bevacizumab continuano a mostrare un progressivo miglioramento clinico e radiografico più di un anno dopo. I ricercatori ritengono che l'aumento della penetrazione del bevacizumab nel cervello a causa della somministrazione intra-arteriosa dopo la rottura della barriera emato-encefalica si traduca nel legame di praticamente tutte le molecole di VEGF. Il fatto che i risultati siano duraturi e in progressivo miglioramento suggerisce che il massiccio blocco dell'attività del VEGF potrebbe aver interrotto un ciclo di feedback positivo dell'infiammazione. Pertanto, IA-bevacizumab può comportare un controllo più efficace e duraturo della necrosi da radiazioni rispetto al tradizionale trattamento IV-bevacizumab.

RAZIONALE: LA VIA INTRA-ARTERIALE (IA) DI SOMMINISTRAZIONE DEL BEVACIZUMAB AUMENTA SIGNIFICATIVAMENTE LA CONSEGNA DEL FARMACO AL CERVELLO:

La terapia IA riduce la diluizione volumetrica del farmaco nella circolazione e riduce la degradazione di primo passaggio attraverso il catabolismo proteolitico, con conseguente maggiore erogazione del farmaco al tessuto cerebrale bersaglio. L'iniezione IA super selettiva di 99mTc-HMPAO (Ceretec®) nelle arterie cerebrali umane raggiunge una concentrazione di radiotracciante nel tessuto cerebrale 50 volte superiore rispetto all'iniezione IV. Negli studi clinici sulla chemioterapia cerebrale, la concentrazione erogata al tumore mediante iniezione intra-arteriosa rispetto alla somministrazione endovenosa di agenti chemioterapici era cinque volte superiore con farmaci idrosolubili e fino a 50 volte superiore con farmaci liposolubili. Gli investigatori infonderanno bevacizumab nell'arteria che fornisce il territorio interessato da RN, come l'arteria carotide interna cervicale e/o l'arteria vertebrale cervicale.

RAZIONALE: LA ROTTURA DELLA BARRIERA EMATICA-CEREMERALE PRIMA DELLA TERAPIA INTRA-ARTERIOSA MIGLIORA ULTERIORMENTE LA CONSEGNA DEL FARMACO AL CERVELLO:

La barriera emato-encefalica è una barriera di permeabilità selettiva che blocca l'ingresso di molti farmaci nel cervello. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ad alto peso molecolare (149 kDa). Esistono prove convincenti in letteratura che la concentrazione nel cervello di molecole ad alto peso molecolare può essere significativamente aumentata dopo la rottura osmotica del BBB. Diversi studi clinici sui tumori hanno dimostrato che la localizzazione degli anticorpi monoclonali nel cervello è scarsa senza interruzione del BBB (0,0006%-0,0043% della dose iniettata/g di tumore). Ci sono anche prove di un aumento di 20 volte della permeabilità al Mab IgM immunoreattivo con interruzione della BBB nei ratti. I ricercatori ritengono che l'uso della rottura della barriera emato-encefalica aumenti significativamente la consegna di Bevacizumab al cervello interessato. Gli investigatori utilizzeranno il protocollo descritto da Neuwelt e colleghi, utilizzando l'infusione del 25% di mannitolo per 30 secondi. È stato dimostrato che questo protocollo interrompe temporaneamente la barriera ematoencefalica, raggiungendo un picco a 15 minuti e dissipandosi in 4 ore. La chemioterapia IA dopo BBBD si è dimostrata fattibile e sicura in più centri con bassa incidenza di complicanze27. Il profilo di efficacia e sicurezza era riproducibile in più centri. Infatti, la sicurezza di questo protocollo è stata stabilita in più di 6000 pazienti trattati in tutto il mondo con BBBD per infusione di chemioterapia intra-arteriosa. La principale complicanza possibile è il sequestro, che si verifica in

SICUREZZA DEL TRATTAMENTO CEREBRALE INTRAARTERIALE CON BEVACIZUMAB:

La sicurezza del trattamento con IA-Bevacizumab dopo BBBD iperosmotico è stata recentemente stabilita in una serie di pazienti affetti da glioma maligno. Ciò è stato fatto attraverso l'iniezione super selettiva di peduncoli arteriosi tumorali intracranici allo scopo di effetti antitumorali. L'aumento della dose è stato eseguito da 2 mg/kg a 15 mg/kg senza raggiungere la dose massima tollerata. C'è stata una significativa diminuzione delle caratteristiche del segnale FLAIR e del potenziamento del contrasto del tumore e del cervello circostante un mese dopo il trattamento. La tossicità complessiva per questa coorte era paragonabile a precedenti rapporti per la terapia con Bevacizumab IV. In particolare, la scomposizione iperosmotica del BBB seguita dalla somministrazione di IA-Bevacizumab non ha causato alcuna neurotossicità diretta; non ci sono stati casi di emorragia intracranica. Molte altre segnalazioni di BBBD seguite da trattamento intra-arterioso con bevacizumab per altre patologie come schwannoma vestibolare, ependimoma e glioma maligno del tronco cerebrale hanno anche dimostrato un buon profilo di sicurezza senza neurotossicità evidente.

PIANO DI TRATTAMENTO:

ACCESSO VASCOLARE, ANGIOGRAMMA CEREBRALE E INTERRUZIONE DELLA BARRIERA OSMOTICA EMO-CEREBRALE:

Gli investigatori utilizzeranno il protocollo descritto da Neuwelt e colleghi, utilizzando l'infusione del 25% di mannitolo per 30 secondi. La sicurezza di questo protocollo è stata stabilita in più di 6000 pazienti trattati in tutto il mondo con BBBD per infusione di chemioterapia intra-arteriosa.

I pazienti devono essere premedicati con 6 mg di desametasone e 1000 mg di Keppra. Verrà indotta l'anestesia endotracheale generale. Si accederà all'arteria femorale utilizzando la tecnica di Seldinger. Verrà utilizzato un catetere diagnostico 5-French per cateterizzare l'arteria carotide interna cervicale omolaterale all'area di radionecrosi. Verrà eseguito l'angiogramma della carotide interna al basale.

L'anestesista sarà istruito a mantenere SBP >120 o al basale preoperatorio, qualunque sia il valore più alto. Questo è importante per un efficiente flusso di massa del farmaco attraverso l'apertura della barriera ematoencefalica. Il catetere è posizionato a livello C1-2 nell'arteria carotide interna cervicale e C6-7 per un'infusione nell'arteria vertebrale. La velocità ottimale di infusione di mannitolo sarà determinata eseguendo l'iniezione di contrasto a 4 ml/sec per 3 secondi nel vaso. Se non c'è reflusso di contrasto nell'arteria carotide esterna, la velocità di iniezione sarà aumentata di 2 ml/sec fino a un massimo di 12 ml/sec. Verrà scelta la velocità più bassa alla quale vi è reflusso nell'arteria carotide esterna (la velocità che supera appena il flusso sanguigno cerebrale.

Successivamente, devono essere somministrati 5 mg di Valium EV e 0,2 mg di Atropina EV. Il mannitolo caldo (37 gradi C) al 25% viene filtrato attraverso un filtro da 5 micron e quindi infuso nell'arteria carotide cervicale ipsilaterale alla velocità determinata sopra per un totale di 30 secondi.

SOMMINISTRAZIONE DI BEVACIZUMAB INTRA-ARTERIOSA:

L'iniezione di prova del contrasto verrà eseguita nell'arteria. Se c'è qualche evidenza di vasospasmo indotto dal catetere, il catetere può essere ritirato più prossimalmente all'interno dell'arteria. Verrà eseguita un'iniezione ripetuta di contrasto per documentare la risoluzione del vasospasmo. Entro 5 minuti dall'infusione di mannitolo, verranno somministrati nell'arteria 2,5 mg/kg di bevacizumab in un volume di 100 ml in 10 minuti. Verrà eseguito un angiogramma ripetuto per documentare BBBD, nonché per escludere il fenomeno tromboembolico.