부종 및 방사선 괴사 치료 중재(LIBERTI)에 대한 저용량 동맥내 베바시주맙 (LIBERTI)

배경 방사선 괴사: 정위 방사선 수술은 뇌종양 및 동정맥 기형(AVM)의 치료에 통합되었습니다. 최대 10%의 사례에서 이는 상당한 주변 혈관성 부종 및 종괴 효과와 함께 방사선 괴사(RN)로 이어질 수 있습니다. RN에 대한 의학적 치료에는 스테로이드, 비타민 E, 펜톡시필린 및 고압산소가 포함됩니다. 그러나 사례의 최대 20%는 의학적으로 불응성이며 점진적인 신경학적 쇠퇴와 무력화 두통을 경험합니다.

외과적 절제와 레이저 간질 열 요법(LITT)은 때때로 의학적으로 난치성인 방사선 괴사의 치료에 사용됩니다. 이러한 침습적 옵션은 감염, 발작, 신경학적 결함 및 출혈과 같은 심각한 합병증의 위험을 수반하며 뇌의 방사선 괴사 환자에서 실패율이 39%까지 높을 수 있습니다.

베바시주맙: 베바시주맙(Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA)은 마우스 항인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 단클론 항체의 재조합 인간화 버전입니다. 최근 베바시주맙은 소규모 무작위 통제 시험(n=14)에서 뇌종양에서 방사선 요법 후 불응성 방사선 괴사 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다1. 환자들은 4주기 동안 3주마다 7.5mg/kg IV-Bevacizumab을 투여 받았습니다. 베바시주맙을 투여받은 모든 환자와 위약을 투여받은 환자 중 어느 누구도 상당한 임상적 및 방사선학적 개선을 보이지 않았습니다.

전임상 데이터 방사선 괴사에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 역할 VEGF는 방사선 괴사의 병태생리에 연루되어 있습니다. RN의 괴사 코어를 바로 둘러싸고 있는 반응성 성상세포는 면역조직화학에 의해 강력하게 VEGF 양성입니다. 방사선은 저산소증을 유발하는 미세혈관 손상을 유발하는 것으로 추정됩니다. 저산소증 유발 VEGF 상향 조절은 혈관 투과성을 증가시켜 RN에서 보이는 광범위한 혈관성 부종을 유발합니다. 베바시주맙은 높은 특이성으로 순환하는 VEGF 수용체에 결합하여 다운스트림 신호 캐스케이드를 차단합니다.

임상 데이터:

베바시주맙은 원래 다양한 고형 종양에 대한 항혈관신생 치료제로 개발 및 테스트되었습니다. 보다 최근에, IV-Bevacizumab은 소규모의 무작위 통제 시험(n=14)에서 뇌종양에서 방사선 요법 후 불응성 방사선 괴사 치료에 매우 효과적인 것으로 나타났습니다1. 환자들은 4주기 동안 3주마다 7.5mg/kg IV-Bevacizumab을 투여 받았습니다. 베바시주맙을 투여받은 모든 환자와 위약을 투여받은 환자 중 어느 누구도 상당한 임상적 및 방사선학적 개선을 보이지 않았습니다. 이러한 개선은 11명의 환자 중 8명에서 10개월 동안 지속되었습니다(4명의 환자가 대조군과 교차됨). 그러나 매우 높은 비율의 부작용(60%)과 주요 부작용(30%)이 있었습니다. 주요 부작용에는 정맥동 혈전증, 폐색전증, 흡인성 폐렴이 포함되었습니다.

본 연구의 조사자들은 최근 대뇌 동정맥 기형 치료를 위한 정위적 방사선 수술 후 뇌에 심한 증상을 보이는 스테로이드 불응성 방사선 괴사를 보이는 두 명의 소아 환자에 대한 일련의 사례를 발표했습니다3. 두 환자 모두 허용되는 모든 의료 요법에 불응했습니다. 둘 다 장기간 스테로이드에 의존했고 심한 쿠싱로이드였습니다. 두 사람 모두 심한 두통으로 삶의 질이 크게 저하되어 학교를 자퇴해야 했습니다. 두 경우 모두, 환자들은 1년 후에도 지속되는 동맥 내 베바시주맙 2.5mg/kg 단회 용량을 받은 후 현저한 점진적인 임상 및 방사선학적 개선을 보였습니다. 베바시주맙의 뇌 침투를 증가시키기 위해 연구자들은 동맥 내 만니톨을 사용하여 표적 동맥 내 약물 투여 직전에 혈액-뇌 장벽을 파괴했습니다.

이론적 해석:

근거: 방사선 괴사 및 관련 이환율에 대한 현재 IV 베바시주맙 요법:

현재의 IV-베바시주맙 요법은 4주기 동안 3주마다 7.5mg/kg의 용량을 사용합니다. 위장관 천공, 심부 정맥 혈전증, 정맥동 혈전증, 폐색전증, 두개내 출혈, 상처 열개 및 중증 고혈압을 포함한 베바시주맙의 현저한 알려진 부작용이 있습니다. 이러한 합병증은 항혈관신생 계열 약물에 공통적이며 베바시주맙에 대한 전신 노출을 반영합니다. 우리의 초기 임상 경험에서 연구자들은 효능을 유지하면서 베바시주맙 용량을 줄이기 위해 동맥내(IA) 전달 경로와 BBB 파괴의 조합을 활용했습니다. 이는 2.5mg/kg의 베바시주맙 단일 투여 후 환자의 지속적인 임상 및 방사선 반응에 의해 뒷받침됩니다. 연구자들은 이 접근법이 IV-베바시주맙 요법(몇 주에서 몇 달 동안 2-3주마다 7.5-15 mg/kg)과 비교하여 심각한 전신 독성의 발생률을 감소시킬 것이라고 믿었습니다.

IV-bevacizumab으로 개선된 방사선 괴사 환자에 대한 최근 보고서가 여러 개 있지만 몇 달 후에 재발합니다. 실제로 위에서 논의한 무작위 통제 시험의 3/11 환자는 RN 증상 진행으로 인해 IV-베바시주맙으로 반복 치료를 받아야 했습니다1. 대조적으로, IA-bevacizumab을 받은 우리 시리즈의 두 환자는 1년이 지난 후에도 계속해서 점진적인 임상 및 방사선학적 개선을 보여줍니다. 연구자들은 혈액 뇌 장벽 파괴 후 동맥 내 투여로 인해 베바시주맙의 뇌 침투 증가가 거의 모든 VEGF 분자의 결합을 초래한다고 믿습니다. 결과가 지속적이고 점진적으로 개선된다는 사실은 VEGF 활동의 대규모 차단이 염증의 양성 피드백 루프를 멈출 수 있음을 시사합니다. 따라서 IA-bevacizumab은 전통적인 IV-bevacizumab 치료에 비해 방사선 괴사를 보다 효과적이고 지속적으로 제어할 수 있습니다.

근거: 동맥내(IA) 베바시주맙 투여 경로는 뇌로의 약물 전달을 크게 증가시킵니다.

IA 요법은 순환계에서 약물의 부피 희석을 감소시키고 단백질 분해 이화작용을 통한 1차 통과 분해를 감소시켜 표적 뇌 조직으로 더 높은 약물 전달을 유도합니다. 인간 대뇌 동맥에 99mTc-HMPAO(Ceretec®)를 초선택적으로 IA 주입하면 IV 주입보다 뇌 조직에서 방사성 추적자의 농도가 50배 높아집니다. 대뇌 화학 요법의 임상 연구에서 화학 요법 제제의 동맥 내 주사 대 정맥 내 투여를 사용하여 종양에 전달된 농도는 수용성 약물의 경우 5배, 지용성 약물의 경우 최대 50배 더 ​​높았습니다. 조사관은 자궁경부 내경동맥 및/또는 자궁경부 척추동맥과 같이 RN의 영향을 받는 영역을 공급하는 동맥에 베바시주맙을 주입할 것입니다.

이론적 근거: 동맥내 치료 이전의 혈뇌장벽 파괴는 뇌로의 약물 전달을 더욱 향상시킵니다.

혈뇌장벽은 많은 약물이 뇌로 들어가는 것을 차단하는 선택적 투과성 장벽입니다. 베바시주맙은 고분자량(149kDa)의 단클론 항체입니다. 삼투성 BBB 파괴 후 고분자량 분자의 뇌 농도가 상당히 증가할 수 있다는 설득력 있는 증거가 문헌에 있습니다. 여러 종양 임상 시험에서 뇌에 대한 단클론 항체의 국소화는 BBB 중단 없이는 좋지 않은 것으로 나타났습니다(종양의 g당 주입된 용량의 0.0006%-0.0043%). 쥐에서 BBB 파괴와 함께 면역 반응성 IgM Mab에 대한 투과성이 20배 증가했다는 증거도 있습니다. 연구자들은 혈액-뇌-장벽 파괴를 사용하면 영향을 받는 뇌로의 베바시주맙 전달이 크게 증가한다고 생각합니다. 조사관은 30초 동안 25% 만니톨 주입을 사용하여 Neuwelt와 동료가 설명한 프로토콜을 사용합니다. 이 프로토콜은 혈액 뇌 장벽을 일시적으로 방해하여 15분에 최고조에 달하고 4시간 안에 소실되는 것으로 나타났습니다. BBBD에 따른 IA-화학요법은 합병증 발생률이 낮은 여러 센터에서 실행 가능하고 안전한 것으로 나타났습니다27. 효능 및 안전성 프로파일은 여러 센터에서 재현 가능했습니다. 사실, 이 프로토콜의 안전성은 동맥 내 화학 요법 주입을 위해 BBBD로 전 세계적으로 치료받은 6000명 이상의 환자에서 확립되었습니다. 가능한 주요 합병증은 다음에서 발생하는 발작입니다.

대뇌 동맥내 베바시주맙 치료의 안전성:

고삼투압성 BBBD 후 IA-베바시주맙 치료의 안전성은 최근 일련의 악성 신경아교종 환자에서 확립되었습니다. 이것은 항종양 효과를 목적으로 두개내 종양 동맥 페디클의 초선택적 주사를 통해 이루어졌다. 최대 허용 용량에 도달하지 않고 용량 증량을 2 mg/kg에서 15 mg/kg으로 수행했습니다. 치료 1개월 후 종양 및 주변 뇌의 조영 증강 및 FLAIR 신호 특성이 유의하게 감소했습니다. 이 코호트에 대한 전체 독성은 IV 베바시주맙 요법에 대한 이전 보고서와 비슷했습니다. 구체적으로, IA-Bevacizumab 투여에 따른 고삼투압성 BBB 분해는 직접적인 신경독성을 일으키지 않았습니다. 두개내출혈은 없었다. 전정 신경초종, 상의세포종 및 악성 뇌간 신경아교종과 같은 다른 병리학에 대한 BBBD 후 동맥내 베바시주맙 치료에 대한 다수의 다른 보고도 명백한 신경독성 없이 우수한 안전성 프로필을 입증했습니다.

치료 계획:

혈관 접근, 대뇌 혈관 조영술, 삼투성 혈액-뇌-장벽 붕괴:

조사관은 30초 동안 25% 만니톨 주입을 사용하여 Neuwelt와 동료가 설명한 프로토콜을 사용합니다. 이 프로토콜의 안전성은 전 세계적으로 동맥 내 화학 요법 주입을 위해 BBBD로 치료받은 6000명 이상의 환자에서 확립되었습니다.

환자는 6mg Dexamethasone과 1000mg Keppra로 전처치해야 합니다. 전신 기관내 마취가 유도됩니다. Seldinger 기술을 사용하여 대퇴 동맥에 접근합니다. 5-French 진단용 카테터를 사용하여 방사선 괴사 부위와 동측인 경부 내경동맥을 카테터 삽입합니다. 기준선 내부 경동맥 조영술을 시행합니다.

마취의는 SBP >120 또는 수술 전 기준선 중 더 높은 값을 유지하도록 지시받을 것입니다. 이것은 혈액 뇌 장벽 개구부를 통한 약물의 효율적인 대량 흐름에 중요합니다. 카테터는 자궁 경부 내 경동맥의 C1-2 수준과 척추 동맥 주입의 경우 C6-7에 위치합니다. 최적의 만니톨 주입 속도는 조영제를 4ml/초로 3초 동안 혈관에 주입하여 결정됩니다. 조영제가 외경동맥으로 역류하지 않는 경우 주입 속도는 2ml/초씩 증가하여 최대 12ml/초가 됩니다. 외경동맥으로의 역류가 있는 최저 속도가 선택됩니다(대뇌 혈류를 약간 초과하는 속도).

다음으로 5 mg IV Valium과 0.2 mg IV Atropine을 투여합니다. 따뜻한(37도 Co) 25% 만니톨을 5미크론 필터를 통해 여과한 다음 총 30초 동안 위에서 결정한 속도로 동측 경부 경동맥에 주입합니다.

동맥내 베바시주맙 투여:

조영제의 시험 주입은 동맥에서 이루어집니다. 카테터 유도 혈관 경련의 증거가 있는 경우 카테터는 동맥 내에서 보다 근위부에서 제거될 수 있습니다. 조영제의 반복 테스트 주입은 혈관 경련의 해결을 기록하기 위해 수행됩니다. 만니톨 주입 5분 이내에 100ml 부피의 2.5mg/kg 베바시주맙을 10분에 걸쳐 동맥에 투여합니다. BBBD를 문서화하고 혈전색전증 현상을 배제하기 위해 반복 혈관 조영술을 수행합니다.