Pieniannoksinen valtimonsisäinen bevasitsumabi turvotuksen ja säteilynekroosin hoitoon (LIBERTI) (LIBERTI)

TAUSTA Säteilynekroosi: Stereotaktisesta radiokirurgiasta on tullut olennainen osa aivokasvainten ja arteriovenoosien epämuodostumien (AVM) hoitoa. Jopa 10 %:ssa tapauksista tämä voi johtaa säteilynekroosiin (RN), johon liittyy merkittävää ympäröivää vasogeenista turvotusta ja massavaikutusta. RN:n lääkehoito sisältää steroideja, E-vitamiinia, pentoksifylliiniä ja painehappia. Jopa 20 % tapauksista on kuitenkin lääketieteellisesti tulenkestäviä ja kokee progressiivista neurologista heikkenemistä ja vammauttavia päänsärkyä.

Kirurgista resektiota ja laserinterstitiaalista lämpöhoitoa (LITT) käytetään joskus lääketieteellisesti tulenkestävän säteilynekroosin hoitoon. Nämä invasiiviset vaihtoehdot sisältävät vakavien komplikaatioiden, kuten infektioiden, kohtausten, neurologisten puutteiden ja verenvuodon, riskin, ja niiden epäonnistumisaste voi olla jopa 39 % potilailla, joilla on aivojen säteilynekroosi.

Bevasitsumabi: Bevasitsumabi (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) on rekombinantti humanisoitu versio hiiren anti-ihmisen verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) monoklonaalisesta vasta-aineesta. Äskettäin bevasitsumabin osoitettiin pienessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (n = 14) tehokkaaksi aivokasvainten säteilyhoidon jälkeisen refraktaarisen säteilynekroosin hoidossa1. Potilaat saivat 7,5 mg/kg IV-bevasitsumabia 3 viikon välein 4 syklin ajan. Kaikilla bevasitsumabia saaneilla potilailla ja yhdelläkään lumelääkettä saaneista potilaista ei havaittu merkittävää kliinistä ja radiografista paranemista.

PREKLIINISET TIEDOT Verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) rooli säteilynekroosissa VEGF on osallisena säteilynekroosin patofysiologiassa. Reaktiiviset astrosyytit, jotka ympäröivät välittömästi nekroottista ydintä RN:ssä, ovat vahvasti VEGF-positiivisia immunohistokemian perusteella. Oletetaan, että säteily aiheuttaa mikrovaskulaarista vauriota, joka johtaa hypoksiaan. Hypoksian aiheuttama VEGF:n noususäätely lisää sitten verisuonten läpäisevyyttä, mikä johtaa laajaan vasogeeniseen turvotukseen, joka havaitaan RN:ssä. Bevasitsumabi sitoo verenkierrossa olevia VEGF-reseptoreja suurella spesifisyydellä ja estää alavirran signaalikaskadin.

KLIINISET TIEDOT:

Bevasitsumabi kehitettiin ja testattiin alun perin antiangiogeenisenä hoitona useille kiinteille kasvaimille. Äskettäin IV-bevasitsumabi osoitettiin pienessä, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (n = 14) erittäin tehokkaaksi aivokasvainten sädehoidon jälkeen tulenkestävän säteilynekroosin hoidossa1. Potilaat saivat 7,5 mg/kg IV-bevasitsumabia 3 viikon välein 4 syklin ajan. Kaikilla bevasitsumabia saaneilla potilailla ja yhdelläkään lumelääkettä saaneista potilaista ei havaittu merkittävää kliinistä ja radiografista paranemista. Tämä parannus oli kestävä 10 kuukauden kohdalla 8 potilaalla 11:stä (4 potilasta siirtyi kontrolliryhmästä). Haittatapahtumia (60 %) ja merkittäviä haittatapahtumia (30 %) oli kuitenkin erittäin paljon. Tärkeimpiä haittavaikutuksia olivat sinus-laskimotromboosi, keuhkoembolia ja aspiraatiokeuhkokuume.

Tämän tutkimuksen tutkijat julkaisivat äskettäin tapaussarjan kahdesta lapsipotilaasta, joilla oli erittäin oireenmukainen steroidiresistentti säteilynekroosi aivoissa stereotaktisen radiokirurgian jälkeen aivojen valtimo-laskimon epämuodostumien hoitoon3. Molemmat potilaat eivät kestäneet kaikkia hyväksyttyjä lääketieteellisiä hoitoja. Molemmat olivat steroidiriippuvaisia ​​pitkän aikaa ja vakavasti cushingoidisia. Molemmat olivat kärsineet merkittävästä elämänlaadun heikkenemisestä vakavan päänsäryn vuoksi, ja heidän oli keskeytettävä koulu. Molemmissa tapauksissa potilaat paransivat merkittävästi etenevästi kliinisesti ja radiologisesti saatuaan yhden 2,5 mg/kg annoksen valtimonsisäistä bevasitsumabia, joka oli kestävä vuoden kuluttua. Lisätäkseen bevasitsumabin tunkeutumista aivoihin tutkijat käyttivät valtimonsisäistä mannitolia veri-aivoesteen katkaisemiseen juuri ennen kohdennettua valtimonsisäistä lääkkeen antamista.

PERUSTELUT:

PERUSTELUT: NYKYINEN IV BEVACIZUMAB-OHJELMA SÄTEILYNEKROOSIN JA SIIHIN LIITTYVÄN SAIRAVUUDEN VARALTA:

Nykyisissä IV-bevasitsumabihoito-ohjelmissa käytetään 7,5 mg/kg annosta 3 viikon välein 4 syklin ajan. Bevasitsumabilla on merkittäviä tunnettuja sivuvaikutuksia, mukaan lukien maha-suolikanavan perforaatio, syvä laskimotukos, laskimoontelotukos, keuhkoembolia, kallonsisäinen verenvuoto, haavan irtoaminen ja vaikea verenpaine. Nämä komplikaatiot ovat yleisiä antiangiogeenisten lääkkeiden luokassa ja heijastavat systeemistä altistusta bevasitsumabille. Alkuperäisen kliinisen kokemuksemme mukaan tutkijat käyttivät valtimoidensisäisen (IA) toimitusreitin ja BBB-häiriön yhdistelmää pienentääkseen bevasitsumabin annosta säilyttäen samalla tehon. Tätä tukee potilaidemme kestävä kliininen ja radiografinen vaste kerta-annoksen 2,5 mg/kg jälkeen bevasitsumabia. Tutkijat uskoivat, että tämä lähestymistapa vähentäisi vakavien systeemisten toksisuuksien ilmaantuvuutta IV-bevasitsumabihoitoon verrattuna (7,5-15 mg/kg 2-3 viikon välein useiden viikkojen tai kuukausien ajan).

On olemassa useita viimeaikaisia ​​raportteja säteilynekroosipotilaista, jotka paranivat IV-bevasitsumabilla, mutta uusiutuivat kuukausia myöhemmin. Itse asiassa 3/11 potilasta yllä käsitellyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa tarvitsi toistamista IV-bevasitsumabilla RN-oireiden etenemisen vuoksi1. Sitä vastoin kahdella sarjamme potilaalla, jotka saivat IA-bevasitsumabia, havaittiin edelleen progressiivista kliinistä ja radiografista paranemista yli vuoden kuluttua. Tutkijat uskovat, että bevasitsumabin lisääntynyt tunkeutuminen aivoihin johtuen valtimonsisäisestä annosta veri-aivoesteen rikkoutumisen jälkeen johtaa käytännössä kaikkien VEGF-molekyylien sitoutumiseen. Se, että tulokset ovat kestäviä ja jatkuvasti paranevia, viittaa siihen, että VEGF-toiminnan massiivinen estäminen olisi voinut pysäyttää tulehduksen positiivisen palautesilmukan. Siksi IA-bevasitsumabi voi johtaa tehokkaampaan ja kestävämpään säteilynekroosin hallintaan verrattuna perinteiseen IV-bevasitsumabihoitoon.

PERUSTELUT: BEVACIZUMABIN ANTERIALINEN (IA) ANTOREITTI LISÄÄ MERKITTÄVÄSTI LÄÄKEMUOTOA Aivoihin:

IA-hoito vähentää lääkkeen tilavuuslaimennusta verenkierrossa ja vähentää ensikierron hajoamista proteolyyttisen katabolian kautta, mikä johtaa korkeampaan lääkkeen vapautumiseen kohdeaivokudokseen. 99mTc-HMPAO:n (Ceretec®) superselektiivinen IA-injektio ihmisen aivovaltimoihin saa aikaan radioaktiivisen merkkiaineen pitoisuuden aivokudoksessa 50 kertaa korkeamman kuin IV-injektiolla. Aivojen kemoterapian kliinisissä tutkimuksissa kasvaimeen annettu pitoisuus valtimonsisäisellä injektiolla verrattuna kemoterapeuttisten aineiden suonensisäiseen antoon oli viisi kertaa suurempi vesiliukoisilla lääkkeillä ja jopa 50 kertaa korkeampi rasvaliukoisilla lääkkeillä. Tutkijat infusoivat bevasitsumabia valtimoon, joka toimittaa RN-alueen, kuten kohdunkaulan sisäisen kaulavaltimon ja/tai kohdunkaulan nikamavaltimon.

PERUSTELUT: VERI-AIVOESTEEN HAJOITTAMINEN ENNEN VALMIMIEN SISÄISTÄ ​​HOITOA TEHOSTAA LÄÄKEMUOTOA AIVOIHIN:

Veri-aivoeste on selektiivinen läpäisevyyseste, joka estää monien lääkkeiden pääsyn aivoihin. Bevasitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, jolla on korkea molekyylipaino (149 kDa). Kirjallisuudessa on vakuuttavia todisteita siitä, että korkean molekyylipainon molekyylien pitoisuutta aivoissa voidaan lisätä merkittävästi osmoottisen BBB-häiriön jälkeen. Useat kasvainkliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että monoklonaalisten vasta-aineiden paikantuminen aivoihin on huono ilman BBB:n häiriöitä (0,0006–0,0043 % injektoidusta annoksesta/g tuumoria). On myös näyttöä immunoreaktiivisen IgM-mab:n läpäisevyyden 20-kertaisesta lisääntymisestä BBB-häiriön yhteydessä rotilla. Tutkijat uskovat, että veri-aivoesteen häiriön käyttö lisää merkittävästi bevasitsumabin toimitusta sairastuneisiin aivoihin. Tutkijat käyttävät Neuweltin ja kollegoiden kuvaamaa protokollaa käyttäen 25-prosenttista mannitoli-infuusiota 30 sekunnin aikana. Tämän protokollan on osoitettu häiritsevän väliaikaisesti veri-aivoestettä, saavuttaen huippunsa 15 minuutissa ja häviävän 4 tunnissa. BBBD:n jälkeinen IA-kemoterapia on osoitettu olevan mahdollista ja turvallista useissa keskuksissa, joissa komplikaatioiden ilmaantuvuus on alhainen27. Teho- ja turvallisuusprofiili oli toistettavissa useissa keskuksissa. Itse asiassa tämän protokollan turvallisuus on osoitettu yli 6 000 potilaalla, joita hoidettiin maailmanlaajuisesti BBBD:llä valtimonsisäistä kemoterapia-infuusiota varten. Suurin mahdollinen komplikaatio on kohtaukset, jotka ilmaantuvat

Aivovaltimonsisäisen bevacisumabihoidon TURVALLISUUS:

IA-bevasitsumabihoidon turvallisuus hyperosmoottisen BBBD:n jälkeen todettiin äskettäin sarjassa pahanlaatuisia glioomapotilaita. Tämä tehtiin superselektiivisellä injektiolla kallonsisäisten kasvainten valtimoiden pedicleitä kasvainten vastaisten vaikutusten vuoksi. Annosta nostettiin 2 mg/kg:sta 15 mg/kg:aan saavuttamatta suurinta siedettyä annosta. Kasvaimen ja sitä ympäröivien aivojen kontrastia tehostavat ja FLAIR-signaaliominaisuudet vähenivät merkittävästi kuukauden kuluttua hoidosta. Tämän kohortin kokonaistoksisuus oli verrattavissa aiempiin IV-bevasitsumabihoidon raportteihin. Erityisesti hyperosmoottinen BBB:n hajoaminen, jota seurasi IA-bevasitsumabin anto, ei aiheuttanut suoraa neurotoksisuutta; kallonsisäistä verenvuotoa ei ollut. Useat muut raportit BBBD:stä, jota seurasi valtimonsisäinen bevasitsumabihoito muiden sairauksien, kuten vestibulaarisen schwannooman, ependymooman ja pahanlaatuisen aivorungon gliooman, vuoksi ovat myös osoittaneet hyvän turvallisuusprofiilin ilman ilmeistä neurotoksisuutta.

HOITOSUUNNITELMA:

SUOMEN PÄÄSY, AIVOJEN ANGIOGRAAMI JA OSMOOTTINEN VERI-AIVO-ESTEHÄIRIÖ:

Tutkijat käyttävät Neuweltin ja kollegoiden kuvaamaa protokollaa käyttäen 25-prosenttista mannitoli-infuusiota 30 sekunnin aikana. Tämän protokollan turvallisuus on osoitettu yli 6 000 potilaalla, joita hoidettiin maailmanlaajuisesti BBBD:llä valtimonsisäistä kemoterapia-infuusiota varten.

Potilaille annetaan esilääkitys 6 mg:lla deksametasonia ja 1000 mg:lla Keppraa. Indusoidaan yleinen endotrakeaalinen anestesia. Reisivaltimoon päästään Seldinger-tekniikalla. 5-ranskalaista diagnostista katetria käytetään kohdunkaulan sisäisen kaulavaltimon katetroimiseen ipsilateraalisesti säteilynekroosialueen kanssa. Perustason sisäinen kaulavaltimon angiogrammi tehdään.

Anestesiologia neuvotaan pitämään SBP >120 tai ennen leikkausta lähtötasolla sen mukaan, kumpi arvo on suurempi. Tämä on tärkeää tehokkaan lääkkeen virtauksen kannalta veri-aivoesteen aukon läpi. Katetri sijoitetaan C1-2-tasolle kohdunkaulan sisäiseen kaulavaltimoon ja C6-7-tasolle nikamavaltimon infuusiota varten. Optimaalinen mannitoli-infuusion nopeus määritetään ruiskuttamalla varjoainetta nopeudella 4 ml/s 3 sekunnin ajan suoneen. Jos varjoaineen takaisinvirtausta ulkoiseen kaulavaltimoon ei ole, injektionopeutta nostetaan 2 ml/s korkeintaan 12 ml/s. Valitaan pienin refluksinopeus ulkoiseen kaulavaltimoon (nopeus, joka ylittää juuri aivojen verenvirtauksen.

Seuraavaksi annetaan 5 mg IV Valiumia ja 0,2 mg IV Atropiinia. Lämmin (37 astetta Co) 25 % mannitoli suodatetaan 5 mikronin suodattimen läpi ja infusoidaan sitten ipsilateraaliseen kohdunkaulan kaulavaltimoon edellä määritetyllä nopeudella yhteensä 30 sekunnin ajan.

VALMISTEEN SISÄINEN BEVACIZUMAB-ANTO:

Varjoaineen testiinjektio tehdään valtimoon. Jos on todisteita katetrin aiheuttamasta vasospasmista, katetri voidaan vetää ulos proksimaalisemmin valtimon sisällä. Varjoaineen testiinjektio tehdään toistuvasti vasospasmin häviämisen dokumentoimiseksi. Viiden minuutin kuluessa mannitoli-infuusion jälkeen 2,5 mg/kg bevasitsumabia 100 ml:n tilavuudessa annetaan valtimoon 10 minuutin aikana. Toistuva angiogrammi suoritetaan BBBD:n dokumentoimiseksi sekä tromboembolisen ilmiön sulkemiseksi pois.