Niedrig dosiertes intraarterielles Bevacizumab zur Behandlung von Ödemen und Strahlennekrose (LIBERTI) (LIBERTI)

HINTERGRUND Strahlennekrose: Die stereotaktische Radiochirurgie ist zu einem integralen Bestandteil der Behandlung von Hirntumoren und arteriovenösen Malformationen (AVM) geworden. In bis zu 10 % der Fälle kann dies zu einer Strahlennekrose (RN) mit signifikantem umgebendem vasogenem Ödem und Raumforderung führen. Die medizinische Behandlung von RN umfasst Steroide, Vitamin E, Pentoxiphyllin und hyperbaren Sauerstoff. Bis zu 20 % der Fälle sind jedoch medizinisch refraktär und erleben einen fortschreitenden neurologischen Rückgang und behindernde Kopfschmerzen.

Chirurgische Resektion und interstitielle Lasertherapie (LITT) werden manchmal zur Behandlung von medizinisch refraktärer Strahlennekrose eingesetzt. Diese invasiven Optionen bergen das Risiko schwerwiegender Komplikationen wie Infektionen, Krampfanfälle, neurologische Defizite und Blutungen und können bei Patienten mit Strahlennekrose des Gehirns eine Ausfallrate von bis zu 39 % aufweisen.

Bevacizumab: Bevacizumab (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) ist eine rekombinante humanisierte Version eines murinen monoklonalen Antikörpers gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Kürzlich wurde in einer kleinen randomisierten kontrollierten Studie (n=14) gezeigt, dass Bevacizumab bei der Behandlung von refraktärer Strahlennekrose nach Strahlentherapie bei Hirntumoren wirksam ist1. Die Patienten erhielten 7,5 mg/kg IV-Bevacizumab alle 3 Wochen für 4 Zyklen. Alle Patienten, die Bevacizumab erhielten, und keiner der Patienten, die Placebo erhielten, zeigten eine signifikante klinische und röntgenologische Verbesserung.

PRÄKLINISCHE DATEN Rolle des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) bei Strahlennekrose VEGF wurde mit der Pathophysiologie von Strahlennekrose in Verbindung gebracht. Reaktive Astrozyten, die den nekrotischen Kern in RN unmittelbar umgeben, sind laut Immunhistochemie stark VEGF-positiv. Es wird postuliert, dass Strahlung mikrovaskuläre Verletzungen verursacht, die zu Hypoxie führen. Die Hypoxie-induzierte VEGF-Hochregulierung treibt dann eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität voran, was zu dem ausgedehnten vasogenen Ödem führt, das bei RN beobachtet wird. Bevacizumab bindet mit hoher Spezifität an zirkulierende VEGF-Rezeptoren und blockiert die nachgeschaltete Signalkaskade.

KLINISCHE DATEN:

Bevacizumab wurde ursprünglich als anti-angiogenetische Behandlung für verschiedene solide Tumore entwickelt und getestet. Kürzlich hat sich IV-Bevacizumab in einer kleinen, randomisierten, kontrollierten Studie (n=14) als sehr wirksam bei der Behandlung von refraktärer Strahlennekrose nach Strahlentherapie bei Hirntumoren erwiesen1. Die Patienten erhielten 7,5 mg/kg IV-Bevacizumab alle 3 Wochen für 4 Zyklen. Alle Patienten, die Bevacizumab erhielten, und keiner der Patienten, die Placebo erhielten, zeigten eine signifikante klinische und röntgenologische Verbesserung. Diese Verbesserung war bei 8 von 11 Patienten nach 10 Monaten dauerhaft (4 Patienten wurden aus der Kontrollgruppe übernommen). Es gab jedoch eine sehr hohe Rate an unerwünschten Ereignissen (60 %) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (30 %). Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gehörten venöse Sinusthrombose, Lungenembolie und Aspirationspneumonie.

Die Forscher der vorliegenden Studie veröffentlichten kürzlich eine Fallserie von zwei pädiatrischen Patienten mit hochsymptomatischer steroidrefraktärer Strahlennekrose im Gehirn nach stereotaktischer Radiochirurgie zur Behandlung von zerebralen arteriovenösen Fehlbildungen3. Beide Patienten waren gegenüber allen anerkannten medizinischen Therapien refraktär. Beide waren über einen längeren Zeitraum steroidabhängig und stark cushingoid. Beide hatten einen erheblichen Rückgang der Lebensqualität mit starken Kopfschmerzen erlitten und mussten die Schule abbrechen. In beiden Fällen erzielten die Patienten eine bemerkenswerte fortschreitende klinische und röntgenologische Besserung, nachdem sie eine Einzeldosis von 2,5 mg/kg intraarteriellem Bevacizumab erhalten hatten, die ein Jahr später dauerhaft war. Um die Penetration von Bevacizumab in das Gehirn zu erhöhen, verwendeten die Forscher intraarterielles Mannitol, um die Blut-Hirn-Schranke unmittelbar vor der gezielten intraarteriellen Verabreichung des Arzneimittels zu durchbrechen.

BEGRÜNDUNG:

BEGRÜNDUNG: AKTUELLES IV BEVACIZUMAB-REGIME BEI ​​STRAHLENNEKROSE UND DER DAMIT VERBUNDENEN MORBIDITÄT:

Aktuelle IV-Bevacizumab-Schemata verwenden eine Dosis von 7,5 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Zyklen. Es gibt signifikante bekannte Nebenwirkungen von Bevacizumab, einschließlich gastrointestinaler Perforation, tiefer Venenthrombose, venöser Sinusthrombose, Lungenembolie, intrakranialer Blutung, Wunddehiszenz und schwerer Hypertonie. Diese Komplikationen sind in der Klasse der antiangiogenen Medikamente üblich und spiegeln die systemische Exposition gegenüber Bevacizumab wider. In unserer ersten klinischen Erfahrung verwendeten die Prüfärzte eine Kombination aus intraarteriellem (IA) Verabreichungsweg und BHS-Störung, um die Bevacizumab-Dosis zu reduzieren und gleichzeitig die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Dies wird durch das anhaltende klinische und röntgenologische Ansprechen unserer Patienten nach einer Einzeldosis von 2,5 mg/kg Bevacizumab gestützt. Die Prüfärzte waren der Ansicht, dass dieser Ansatz das Auftreten schwerwiegender systemischer Toxizitäten im Vergleich zu IV-Bevacizumab-Schemata (7,5–15 mg/kg alle 2–3 Wochen über mehrere Wochen bis Monate) verringern würde.

Es gibt mehrere aktuelle Berichte über Patienten mit Strahlennekrose, die sich mit IV-Bevacizumab besserten, nur um Monate später einen Rückfall zu erleiden. Tatsächlich benötigten 3 von 11 Patienten in der oben diskutierten randomisierten kontrollierten Studie eine wiederholte Behandlung mit intravenös verabreichtem Bevacizumab aufgrund einer Progression der RN-Symptome1. Im Gegensatz dazu zeigen die beiden Patienten in unserer Serie, die IA-Bevacizumab erhielten, auch nach mehr als einem Jahr eine fortschreitende klinische und röntgenologische Besserung. Die Forscher glauben, dass die verstärkte Penetration von Bevacizumab in das Gehirn aufgrund der intraarteriellen Verabreichung nach einer Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke zur Bindung praktisch aller VEGF-Moleküle führt. Die Tatsache, dass die Ergebnisse dauerhaft sind und sich zunehmend verbessern, deutet darauf hin, dass eine massive Blockierung der VEGF-Aktivität eine positive Rückkopplungsschleife der Entzündung hätte stoppen können. Daher kann IA-Bevacizumab im Vergleich zur traditionellen IV-Behandlung mit Bevacizumab zu einer wirksameren und dauerhafteren Kontrolle der Strahlennekrose führen.

BEGRÜNDUNG: DIE INTRAARTERIELLE (IA) ART DER VERABREICHUNG VON BEVACIZUMAB ERHÖHT DIE ARZNEIMITTELABGABE ZUM GEHIRN SIGNIFIKANT:

Die IA-Therapie verringert die Volumenverdünnung des Arzneimittels im Kreislauf und reduziert den First-Pass-Abbau durch proteolytischen Katabolismus, was zu einer höheren Arzneimittelabgabe an das Zielhirngewebe führt. Die superselektive IA-Injektion von 99mTc-HMPAO (Ceretec®) in menschliche Hirnarterien erreicht eine 50-mal höhere Konzentration des Radiotracers im Hirngewebe als bei einer IV-Injektion. In klinischen Studien zur zerebralen Chemotherapie war die an den Tumor abgegebene Konzentration bei intraarterieller Injektion im Vergleich zur intravenösen Verabreichung von Chemotherapeutika bei wasserlöslichen Arzneimitteln fünfmal höher und bei fettlöslichen Arzneimitteln bis zu 50-mal höher. Die Prüfärzte werden Bevacizumab in die Arterie infundieren, die das von RN betroffene Gebiet versorgt, wie z. B. die A. carotis interna und/oder die A. vertebralis der Halswirbelsäule.

BEGRÜNDUNG: DER DURCHBRUCH DER BLUT-HIRN-SCHRANKE VOR DER INTRAARTERIELLEN THERAPIE VERBESSERT DIE ARZNEIMITTELABGABE ZUM GEHIRN WEITER:

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine selektive Permeabilitätsbarriere, die den Eintritt vieler Medikamente in das Gehirn blockiert. Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper mit hohem Molekulargewicht (149 kDa). Es gibt überzeugende Beweise in der Literatur, dass die Konzentration von hochmolekularen Molekülen im Gehirn nach osmotischer BHS-Unterbrechung signifikant erhöht werden kann. Mehrere klinische Tumorstudien haben gezeigt, dass die Lokalisierung von monoklonalen Antikörpern im Gehirn ohne Störung der BHS schlecht ist (0,0006 %–0,0043 % der injizierten Dosis/g Tumor). Es gibt auch Hinweise auf eine 20-fache Erhöhung der Permeabilität für immunreaktive IgM-Mab mit BBB-Störung bei Ratten. Die Forscher glauben, dass die Anwendung von Störungen der Blut-Hirn-Schranke die Abgabe von Bevacizumab an das betroffene Gehirn signifikant erhöht. Die Ermittler wenden das von Neuwelt und Kollegen beschriebene Protokoll an und verwenden eine Infusion von 25 % Mannit über 30 Sekunden. Es hat sich gezeigt, dass dieses Protokoll die Blut-Hirn-Schranke vorübergehend unterbricht, wobei es nach 15 Minuten seinen Höhepunkt erreicht und sich in 4 Stunden auflöst. Die IA-Chemotherapie nach BBBD hat sich in mehreren Zentren als durchführbar und sicher mit geringer Inzidenz von Komplikationen erwiesen27. Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil war über mehrere Zentren hinweg reproduzierbar. Tatsächlich wurde die Sicherheit dieses Protokolls bei mehr als 6000 Patienten nachgewiesen, die weltweit mit BBBD für eine intraarterielle Chemotherapie-Infusion behandelt wurden. Die wichtigste mögliche Komplikation ist ein Krampfanfall, der in auftritt

SICHERHEIT DER ZEREBRALEN INTRAARTERIELLEN BEVACIZAMB-BEHANDLUNG:

Die Sicherheit der Behandlung mit IA-Bevacizumab nach hyperosmotischer BBBD wurde kürzlich bei einer Reihe von Patienten mit malignem Gliom festgestellt. Dies wurde durch superselektive Injektion von intrakraniellen Tumorarterienstielen zum Zwecke der Antitumorwirkung durchgeführt. Es wurde eine Dosiseskalation von 2 mg/kg auf 15 mg/kg durchgeführt, ohne dass die maximal tolerierte Dosis erreicht wurde. Einen Monat nach der Behandlung kam es zu einer signifikanten Abnahme der kontrastverstärkenden und FLAIR-Signaleigenschaften des Tumors und des umgebenden Gehirns. Die Gesamttoxizität für diese Kohorte war vergleichbar mit früheren Berichten zur IV-Therapie mit Bevacizumab. Insbesondere verursachte der hyperosmotische Abbau der BHS, gefolgt von der Verabreichung von IA-Bevacizumab, keine direkte Neurotoxizität; es gab keine Fälle von intrakraniellen Blutungen. Mehrere andere Berichte über BBBD, gefolgt von einer intraarteriellen Bevacizumab-Behandlung für andere Pathologien wie Vestibularisschwannom, Ependymom und malignes Hirnstammgliom, haben ebenfalls ein gutes Sicherheitsprofil ohne offensichtliche Neurotoxizität gezeigt.

BEHANDLUNGSPLAN:

GEFÄßZUGANG, ZEREBRALES ANGIOGRAMM UND OSMOTISCHE BLUT-HIRN-SCHRANKESTÖRUNG:

Die Ermittler wenden das von Neuwelt und Kollegen beschriebene Protokoll an und verwenden eine Infusion von 25 % Mannit über 30 Sekunden. Die Sicherheit dieses Protokolls wurde bei mehr als 6000 Patienten nachgewiesen, die weltweit mit BBBD für eine intraarterielle Chemotherapie-Infusion behandelt wurden.

Die Patienten sind mit 6 mg Dexamethason und 1000 mg Keppra vorzubehandeln. Es wird eine allgemeine Endotrachealanästhesie eingeleitet. Der Zugang zur Femoralarterie erfolgt mit der Seldinger-Technik. Ein diagnostischer 5-French-Katheter wird verwendet, um die zervikale A. carotis interna ipsilateral zum Bereich der Strahlennekrose zu katheterisieren. Es wird ein grundlegendes internes Karotisangiogramm durchgeführt.

Der Anästhesist wird angewiesen, den SBD > 120 oder auf dem präoperativen Ausgangswert zu halten, je nachdem, welcher Wert höher ist. Dies ist wichtig für einen effizienten Massefluss des Arzneimittels durch die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke. Der Katheter wird auf C1-2-Ebene in der Halsschlagader und C6-7 für eine Vertebralarterien-Infusion positioniert. Die optimale Geschwindigkeit der Mannit-Infusion wird bestimmt, indem das Kontrastmittel mit 4 ml/s für 3 Sekunden in das Gefäß injiziert wird. Kommt es zu keinem Kontrastrückfluss in die A. carotis externa, wird die Injektionsrate um 2 ml/s auf maximal 12 ml/s erhöht. Es wird die niedrigste Rate gewählt, bei der es zu einem Reflux in die A. carotis externa kommt (die Rate, die gerade den zerebralen Blutfluss übersteigt.

Als nächstes sollen 5 mg Valium i.v. und 0,2 mg Atropin i.v. verabreicht werden. Warmes (37 Grad Co) 25%iges Mannitol wird durch einen 5-Mikron-Filter filtriert und dann in die ipsilaterale Halsschlagader mit der oben bestimmten Geschwindigkeit für insgesamt 30 Sekunden infundiert.

INTRAARTERIELLE VERABREICHUNG VON BEVACIZAMB:

Testinjektion des Kontrastmittels wird in die Arterie durchgeführt. Bei Anzeichen eines katheterinduzierten Vasospasmus kann der Katheter weiter proximal innerhalb der Arterie zurückgezogen werden. Eine Wiederholung der Testinjektion des Kontrastmittels wird durchgeführt, um die Auflösung des Vasospasmus zu dokumentieren. Innerhalb von 5 Minuten nach der Mannitol-Infusion werden 2,5 mg/kg Bevacizumab in einem Volumen von 100 ml über 10 Minuten in die Arterie verabreicht. Es wird ein wiederholtes Angiogramm durchgeführt, um BBBD zu dokumentieren und thromboembolische Phänomene auszuschließen.