Nízká dávka intraarteriálního bevacizumabu pro edém a radiační nekrózu Terapeutická intervence (LIBERTI) (LIBERTI)

STAV TECHNIKY Radiační nekróza: Stereotaktická radiochirurgie se stala nedílnou součástí léčby mozkových nádorů a arteriovenózních malformací (AVM). Až v 10 % případů to může vést k radiační nekróze (RN) s výrazným okolním vazogenním edémem a masovým efektem. Lékařská léčba RN zahrnuje steroidy, vitamín E, pentoxiphyllin a hyperbarický kyslík. Až 20 % případů je však z lékařského hlediska odolných a trpí progresivním neurologickým úpadkem a invalidizujícími bolestmi hlavy.

Chirurgická resekce a laserová intersticiální termální terapie (LITT) se někdy používají k léčbě medicínsky refrakterní radiační nekrózy. Tyto invazivní možnosti s sebou nesou rizika závažných komplikací, jako je infekce, záchvaty, neurologické deficity a krvácení, a mohou mít míru selhání až 39 % u pacientů s radiační nekrózou mozku.

Bevacizumab: Bevacizumab (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) je rekombinantní humanizovaná verze myší monoklonální protilátky proti lidskému vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Nedávno se v malé randomizované kontrolované studii (n=14) ukázalo, že bevacizumab je účinný v léčbě refrakterní radiační nekrózy po radiační terapii u mozkových nádorů1. Pacienti dostávali 7,5 mg/kg IV-bevacizumab každé 3 týdny ve 4 cyklech. U všech pacientů užívajících bevacizumab a u žádného z pacientů užívajících placebo nedošlo k významnému klinickému a radiografickému zlepšení.

PŘEDKLINICKÁ ÚDAJE Úloha vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) při radiační nekróze VEGF se podílí na patofyziologii radiační nekrózy. Reaktivní astrocyty bezprostředně obklopující nekrotické jádro u RN jsou podle imunohistochemie silně VEGF-pozitivní. Předpokládá se, že záření způsobuje mikrovaskulární poškození vedoucí k hypoxii. Up-regulace VEGF vyvolaná hypoxií pak vede ke zvýšení vaskulární permeability, což vede k rozsáhlému vazogennímu edému pozorovanému u RN. Bevacizumab váže cirkulující VEGF receptory s vysokou specificitou a blokuje downstream signální kaskádu.

KLINICKÉ ÚDAJE:

Bevacizumab byl původně vyvinut a testován jako antiangiogenní léčba různých solidních nádorů. Nedávno se v malé, randomizované kontrolované studii (n=14) ukázalo, že IV-Bevacizumab je velmi účinný v léčbě refrakterní radiační nekrózy po radiační terapii u mozkových nádorů1. Pacienti dostávali 7,5 mg/kg IV-bevacizumab každé 3 týdny ve 4 cyklech. U všech pacientů užívajících bevacizumab a u žádného z pacientů užívajících placebo nedošlo k významnému klinickému a radiografickému zlepšení. Toto zlepšení bylo trvalé po 10 měsících u 8 z 11 pacientů (4 pacienti přešli z kontrolní skupiny). Vyskytla se však velmi vysoká míra nežádoucích příhod (60 %) a závažných nežádoucích příhod (30 %). Mezi hlavní nežádoucí účinky patřila trombóza žilních dutin, plicní embolie a aspirační pneumonie.

Řešitelé této studie nedávno publikovali kazuistiku dvou dětských pacientů s vysoce symptomatickou steroidní refrakterní radiační nekrózou v mozku po stereotaktické radiochirurgii pro léčbu mozkových arteriovenózních malformací3. Oba pacienti byli refrakterní na všechny přijímané léčebné terapie. Oba byli po dlouhou dobu závislí na steroidech a silně cushingoidní. Oba utrpěli výrazný pokles kvality života se silnou bolestí hlavy a museli odejít ze školy. V obou případech pacienti dosáhli pozoruhodného progresivního klinického a radiografického zlepšení po podání jediné dávky 2,5 mg/kg intraarteriálního bevacizumabu, která trvala i o rok později. Aby se zvýšila penetrace bevacizumabu do mozku, výzkumníci použili intraarteriální mannitol k narušení hematoencefalické bariéry bezprostředně před cíleným intraarteriálním podáním léku.

ODŮVODNĚNÍ:

ODŮVODNĚNÍ: SOUČASNÝ IV REŽIM BEVACIZUMABU PRO RADIČNÍ NEKRÓZU A S NÍ SOUVISEJÍCÍ MORBIDITA:

Současné režimy IV-bevacizumab používají dávku 7,5 mg/kg každé 3 týdny po 4 cykly. Jsou známy významné vedlejší účinky bevacizumabu včetně gastrointestinální perforace, hluboké žilní trombózy, trombózy žilních dutin, plicní embolie, intrakraniálního krvácení, dehiscence rány a těžké hypertenze. Tyto komplikace jsou společné pro antiangiogenní skupinu léků a odrážejí systémovou expozici bevacizumabu. V našich počátečních klinických zkušenostech výzkumníci použili kombinaci intraarteriální (IA) cesty podání a narušení BBB ke snížení dávky bevacizumabu při zachování účinnosti. To je podpořeno trvalou klinickou a radiografickou odpovědí u našich pacientů po jednorázové dávce 2,5 mg/kg bevacizumabu. Vyšetřovatelé se domnívali, že tento přístup sníží výskyt závažných systémových toxicit ve srovnání s režimy IV-bevacizumab (7,5–15 mg/kg každé 2–3 týdny po dobu několika týdnů až měsíců).

Existuje několik nedávných zpráv o pacientech s radiační nekrózou, kteří se zlepšili po IV-bevacizumab, ale po měsících došlo k relapsu. Ve skutečnosti 3/11 pacientů ve výše uvedené randomizované kontrolované studii vyžadovalo opakovanou léčbu intravenózním bevacizumabem kvůli progresi příznaků RN1. Naproti tomu dva pacienti v naší sérii, kteří dostávali IA-bevacizumab, nadále vykazují progresivní klinické a radiografické zlepšení více než o rok později. Výzkumníci se domnívají, že zvýšená penetrace bevacizumabu do mozku v důsledku intraarteriálního podání po narušení hematoencefalické bariéry vede k vazbě prakticky všech molekul VEGF. Skutečnost, že výsledky jsou trvalé a postupně se zlepšující, naznačuje, že masivní blokování aktivity VEGF mohlo zastavit smyčku pozitivní zpětné vazby zánětu. Proto může IA-bevacizumab vést k účinnější a trvalejší kontrole radiační nekrózy ve srovnání s tradiční léčbou IV-bevacizumabem.

ODŮVODNĚNÍ: INTRAARTERIÁLNÍ (IA) CESTA PODÁNÍ BEVACIZUMABU VÝRAZNĚ ZVYŠUJE DODÁVKU LÉKŮ DO MOZKU:

IA-terapie snižuje objemové ředění léčiva v oběhu a snižuje degradaci při prvním průchodu proteolytickým katabolismem, což má za následek vyšší dodávku léčiva do cílové mozkové tkáně. Superselektivní IA-injekce 99mTc-HMPAO (Ceretec®) do lidských mozkových tepen dosahuje koncentrace radioindikátoru v mozkové tkáni 50krát vyšší než u IV injekce. V klinických studiích cerebrální chemoterapie byla koncentrace dodaná do nádoru pomocí intraarteriální injekce oproti intravenóznímu podání chemoterapeutických látek pětkrát vyšší u léčiv rozpustných ve vodě a až 50krát vyšší u léčiv rozpustných v tucích. Vyšetřovatelé zavedou infuzi bevacizumabu do tepny, která zásobuje území postižené RN, jako je krční vnitřní krkavice a/nebo krční vertebrální arterie.

ODŮVODNĚNÍ: ROZLOŽENÍ KREVNĚ-BRAINOVÉ BARIÉRY PŘED INTRAARTERIÁLNÍ LÉČBOU DÁLE ZVYŠUJE DODÁVKU LÉKŮ DO MOZKU:

Hematoencefalická bariéra je selektivní permeabilní bariéra, která blokuje vstup mnoha léků do mozku. Bevacizumab je monoklonální protilátka s vysokou molekulovou hmotností (149 kDa). V literatuře existují přesvědčivé důkazy, že koncentrace molekul s vysokou molekulovou hmotností v mozku může být významně zvýšena po osmotickém narušení BBB. Několik nádorových klinických studií ukázalo, že lokalizace monoklonálních protilátek v mozku je špatná bez narušení BBB (0,0006 %-0,0043 % injikované dávky/g nádoru). Existují také důkazy o 20násobném zvýšení permeability pro imunoreaktivní IgM Mab s narušením BBB u potkanů. Vyšetřovatelé se domnívají, že použití narušení hematoencefalické bariéry významně zvyšuje dodávku bevacizumabu do postiženého mozku. Vyšetřovatelé použijí protokol popsaný Neuweltem a kolegy s použitím infuze 25% manitolu po dobu 30 sekund. Bylo prokázáno, že tento protokol dočasně narušuje hematoencefalickou bariéru, dosahuje vrcholu za 15 minut a rozptýlí se za 4 hodiny. IA-chemoterapie po BBBD se ukázala jako proveditelná a bezpečná ve více centrech s nízkým výskytem komplikací27. Profil účinnosti a bezpečnosti byl reprodukovatelný ve více centrech. Ve skutečnosti byla bezpečnost tohoto protokolu stanovena u více než 6000 pacientů léčených po celém světě BBBD pro intraarteriální infuzi chemoterapie. Hlavní možnou komplikací je záchvat, který se vyskytuje v

BEZPEČNOST LÉČBY MOZKOVÉ INTRAARTERIÁLNÍ BEVACIZUMAB:

Bezpečnost léčby IA-Bevacizumabem po hyperosmotickém BBBD byla nedávno stanovena u řady pacientů s maligním gliomem. To bylo provedeno pomocí superselektivní injekce intrakraniálních nádorových arteriálních pediklů za účelem protinádorových účinků. Eskalace dávky byla provedena z 2 mg/kg na 15 mg/kg bez dosažení maximální tolerované dávky. Jeden měsíc po léčbě došlo k významnému poklesu v charakteristikách zesílení kontrastu a signálu FLAIR nádoru a okolního mozku. Celková toxicita pro tuto kohortu byla srovnatelná s předchozími zprávami pro IV terapii bevacizumabem. Konkrétně hyperosmotický rozpad BBB následovaný podáním IA-Bevacizumab nezpůsobil žádnou přímou neurotoxicitu; nebyly zaznamenány žádné případy intrakraniálního krvácení. Mnoho dalších zpráv o BBBD následované intraarteriální léčbou bevacizumabem pro jiné patologické stavy, jako je vestibulární schwannom, ependymom a maligní gliom mozkového kmene, také prokázalo dobrý bezpečnostní profil bez zjevné neurotoxicity.

LÉČEBNÝ PLÁN:

CÉVNÍ PŘÍSTUP, MOZKOVÝ ANGIOGRAM A OSMOTICKÉ NARUŠENÍ KREVNÍ, MOZKOVÉ BARIÉRY:

Vyšetřovatelé použijí protokol popsaný Neuweltem a kolegy s použitím infuze 25% manitolu po dobu 30 sekund. Bezpečnost tohoto protokolu byla stanovena u více než 6000 pacientů celosvětově léčených BBBD pro intraarteriální infuzi chemoterapie.

Pacienti mají být premedikováni 6 mg dexamethasonu a 1 000 mg přípravku Keppra. Bude navozena celková endotracheální anestezie. Femorální tepna bude zpřístupněna pomocí Seldingerovy techniky. Ke katetrizaci cervikální vnitřní krkavice ipsilaterálně k oblasti radiační nekrózy bude použit 5-francouzský diagnostický katetr. Bude proveden základní angiogram vnitřní karotidy.

Anesteziolog bude instruován, aby udržoval SBP > 120 nebo na předoperační výchozí hodnotě, podle toho, která hodnota je vyšší. To je důležité pro účinný objemový průtok léčiva skrz otvor hematoencefalické bariéry. Katétr je umístěn na úrovni C1-2 v cervikální vnitřní krční tepně a C6-7 pro infuzi vertebrální artérie. Optimální rychlost infuze manitolu bude stanovena provedením injekce kontrastní látky rychlostí 4 ml/s po dobu 3 sekund do cévy. Pokud nedochází k refluxu kontrastní látky do zevní karotidy, rychlost injekce se zvýší o 2 ml/s na maximum 12 ml/s. Bude zvolena nejnižší rychlost, při které dochází k refluxu do vnější krční tepny (rychlost, která právě překročí průtok krve mozkem.

Dále se má podat 5 mg IV valia a 0,2 mg IV atropinu. Teplý (37 stupňů Co) 25% mannitol se filtruje přes 5-mikronový filtr a pak se infunduje do ipsilaterální krční krční tepny rychlostí stanovenou výše po dobu celkem 30 sekund.

INTRAARTERIÁLNÍ PODÁVÁNÍ BEVACIZUMABU:

Testovací injekce kontrastu bude provedena do tepny. Pokud existují známky vazospasmu vyvolaného katetrem, může být katetr vytažen blíže k tepně. Pro zdokumentování vyřešení vazospasmu se provede opakovaná testovací injekce kontrastní látky. Během 5 minut po infuzi manitolu bude do tepny během 10 minut podáno 2,5 mg/kg bevacizumabu v objemu 100 ml. K dokumentaci BBBD a k vyloučení tromboembolického jevu bude proveden opakovaný angiogram.