低剂量动脉内贝伐珠单抗治疗水肿和放射性坏死治疗干预 (LIBERTI) (LIBERTI)

背景技术辐射坏死：立体定向放射外科手术已成为治疗脑肿瘤和动静脉畸形 (AVM) 不可或缺的部分。 在高达 10% 的病例中，这会导致放射性坏死 (RN)，伴有显着的周围血管源性水肿和占位效应。 RN 的药物治疗包括类固醇、维生素 E、己酮茶碱和高压氧。 然而，高达 20% 的病例在医学上是难治性的，并且会出现进行性神经功能衰退和致残性头痛。

手术切除和激光间质热疗 (LITT) 有时用于治疗难治性放射坏死。 这些侵入性选择具有感染、癫痫、神经功能缺损和出血等严重并发症的风险，并且在脑放射性坏死患者中的失败率可能高达 39%。

贝伐单抗：贝伐单抗（Avastin，Genentech BioOncology，South San Francisco，CA）是鼠类抗人血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体的重组人源化版本。 最近，一项小型随机对照试验 (n=14) 显示贝伐珠单抗可有效治疗脑肿瘤放射治疗后的难治性放射性坏死1。 患者每 3 周接受 7.5 mg/kg IV-Bevacizumab，共 4 个周期。 所有接受贝伐珠单抗治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者均未出现显着的临床和影像学改善。

临床前数据 血管内皮生长因子 (VEGF) 在放射性坏死中的作用 VEGF 与放射性坏死的病理生理学有关。 通过免疫组织化学，紧邻 RN 坏死核心周围的反应性星形胶质细胞呈强 VEGF 阳性。 据推测，辐射会导致微血管损伤，从而导致缺氧。 缺氧诱导的 VEGF 上调随后导致血管通透性增加，导致 RN 中出现广泛的血管源性水肿。 贝伐珠单抗以高特异性结合循环 VEGF 受体，阻断下游信号级联。

临床数据：

贝伐珠单抗最初是作为一种针对各种实体瘤的抗血管生成疗法而开发和测试的。 最近，IV-Bevacizumab 在一项小型随机对照试验 (n=14) 中显示在治疗脑肿瘤放射治疗后难治性放射性坏死方面非常有效1。 患者每 3 周接受 7.5 mg/kg IV-Bevacizumab，共 4 个周期。 所有接受贝伐珠单抗治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者均未出现显着的临床和影像学改善。 这种改善在 10 个月时在 11 名患者中的 8 名（4 名来自对照组的患者）中持续存在。 然而，不良事件 (60%) 和主要不良事件 (30%) 的发生率非常高。 主要不良事件包括静脉窦血栓形成、肺栓塞和吸入性肺炎。

本研究的研究人员最近发表了一个病例系列，涉及两名在立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形后出现症状严重的类固醇难治性脑部放射性坏死的儿科患者 3。 两名患者均对所有公认的药物疗法均无效。 两者都长期依赖类固醇，并且严重依赖类固醇。 两人的生活质量都显着下降，并伴有严重的头痛，需要退学。 在这两种情况下，患者在接受单次 2.5 mg/kg 动脉内注射贝伐珠单抗后，在临床和影像学方面取得了显着的进展性改善，并在一年后持续存在。 为了增加贝伐珠单抗对大脑的渗透，研究人员在靶向动脉内给药之前立即使用动脉内甘露醇破坏血脑屏障。

理由：

基本原理：目前针对放射性坏死及其相关发病率的 IV 贝伐珠单抗方案：

当前的 IV-贝伐珠单抗方案每 3 周使用 7.5 mg/kg 的剂量，持续 4 个周期。 贝伐珠单抗有明显的已知副作用，包括胃肠道穿孔、深静脉血栓形成、静脉窦血栓形成、肺栓塞、颅内出血、伤口裂开和严重高血压。 这些并发症在抗血管生成类药物中很常见，反映了对贝伐单抗的全身暴露。 在我们最初的临床经验中，研究人员结合使用动脉内 (IA) 给药途径和 BBB 破坏来减少贝伐珠单抗的剂量，同时保持疗效。 单次 2.5 mg/kg 贝伐珠单抗剂量后，我们患者的持久临床和影像学反应支持了这一点。 研究人员认为，与静脉注射贝伐珠单抗方案（每 2-3 周 7.5-15 mg/kg，持续数周至数月）相比，这种方法可以降低严重全身毒性的发生率。

最近有多份报告称，放射性坏死患者接受静脉注射贝伐珠单抗后情况有所好转，但几个月后又复发。 事实上，在上面讨论的随机对照试验中，有 3/11 的患者由于 RN 症状进展需要重复静脉注射贝伐珠单抗治疗 1。 相比之下，我们系列中的两名接受 IA-贝伐珠单抗治疗的患者在一年多后继续表现出进行性的临床和影像学改善。 研究人员认为，由于血脑屏障破坏后的动脉内给药，贝伐珠单抗对大脑的渗透增加，导致几乎所有 VEGF 分子结合。 结果持久且逐渐改善的事实表明，大量阻断 VEGF 活性可能已经阻止了炎症的正反馈回路。 因此，与传统的 IV-贝伐单抗治疗相比，IA-bevacizumab 可能更有效和持久地控制辐射坏死。

基本原理：贝伐珠单抗的动脉内 (IA) 给药途径显着增加了对大脑的药物输送：

IA 疗法减少了药物在循环中的体积稀释，并通过蛋白水解分解代谢减少了首过降解，从而导致更高的药物递送至目标脑组织。 将 99mTc-HMPAO (Ceretec®) 超选择性 IA 注射到人脑动脉中，可使脑组织中放射性示踪剂的浓度比静脉注射高 50 倍。 在脑化疗的临床研究中，使用动脉内注射与静脉注射化疗药物相比，水溶性药物向肿瘤输送的浓度高 5 倍，脂溶性药物高 50 倍。 研究人员将在供应受 RN 影响的区域的动脉中注入贝伐珠单抗，例如颈内颈动脉和/或颈椎动脉。

基本原理：动脉内治疗前血脑屏障的破坏会进一步增强药物向大脑的输送：

血脑屏障是一种选择性渗透屏障，可阻止许多药物进入大脑。 贝伐珠单抗是一种具有高分子量 (149 kDa) 的单克隆抗体。 文献中有令人信服的证据表明，在渗透性 BBB 破坏后，大脑中高分子量分子的浓度会显着增加。 几项肿瘤临床试验表明，在没有 BBB 破坏的情况下，单克隆抗体对大脑的定位很差（注射剂量的 0.0006%-0.0043%/g 肿瘤）。 也有证据表明在大鼠中 BBB 破坏对免疫反应性 IgM Mab 的渗透性增加 20 倍。 研究人员认为，使用血脑屏障破坏可显着增加贝伐珠单抗向受影响大脑的输送。 研究人员将使用 Neuwelt 及其同事描述的方案，在 30 秒内输注 25% 的甘露醇。 该方案已被证明可以暂时破坏血脑屏障，在 15 分钟时达到峰值并在 4 小时内消散。 BBBD 后的 IA 化疗已被证明在多个中心是可行和安全的，并发症发生率低 27。 疗效和安全性概况在多个中心是可重复的。 事实上，该方案的安全性已在全球 6000 多名接受 BBBD 动脉内化疗输注治疗的患者中得到证实。 主要可能的并发症是癫痫发作，它发生在

脑动脉内贝伐珠单抗治疗的安全性：

最近在一系列恶性神经胶质瘤患者中确定了高渗性 BBBD 后 IA-Bevacizumab 治疗的安全性。 这是通过超选择性注射颅内肿瘤动脉蒂来达到抗肿瘤作用的目的。 在未达到最大耐受剂量的情况下，从 2 mg/kg 进行剂量递增至 15 mg/kg。 治疗后 1 个月，肿瘤和周围脑的对比增强和 FLAIR 信号特征显着降低。 该队列的总体毒性与之前关于 IV 贝伐单抗治疗的报告相当。 具体而言，高渗性 BBB 分解后进行 IA-贝伐珠单抗给药不会引起任何直接的神经毒性；没有颅内出血病例。 其他多项关于 BBBD 的报告以及动脉内贝伐珠单抗治疗前庭神经鞘瘤、室管膜瘤和恶性脑干神经胶质瘤等其他疾病的报告也显示出良好的安全性，没有明显的神经毒性。

治疗计划：

血管通路、脑血管造影和渗透性血脑屏障破坏：

研究人员将使用 Neuwelt 及其同事描述的方案，在 30 秒内输注 25% 的甘露醇。 该方案的安全性已在全球 6000 多名接受 BBBD 动脉内化疗输注治疗的患者中得到证实。

患者将预先服用 6 毫克地塞米松和 1000 毫克 Keppra。 将诱导全身气管内麻醉。 将使用 Seldinger 技术进入股动脉。 将使用 5-French 诊断导管在放射性坏死区域同侧的颈内颈动脉中插入导管。 将进行基线颈内动脉血管造影。

将指示麻醉师将 SBP 维持在 >120 或术前基线水平，以较高值为准。 这对于药物通过血脑屏障开口的有效大量流动很重要。 导管位于颈内颈动脉的 C1-2 水平和用于椎动脉输注的 C6-7 水平。 甘露醇输注的最佳速率将通过以 4 毫升/秒的速度将造影剂注入血管 3 秒来确定。 如果没有造影剂回流到颈外动脉，则注射速率将增加 2 毫升/秒，最高可达 12 毫升/秒。 将选择回流到颈外动脉的最低速率（刚好超过脑血流量的速率。

接下来，将给予 5 mg IV Valium 和 0.2 mg IV Atropine。 温暖的（37 摄氏度）25% 甘露醇通过 5 微米过滤器过滤，然后以上述确定的速率注入同侧颈动脉，持续 30 秒。

动脉内贝伐珠单抗给药：

造影剂的测试注射将在动脉中进行。 如果有任何导管诱发血管痉挛的证据，导管可在动脉内更近端撤回。 将重复注射造影剂以记录血管痉挛的消退。 在输注甘露醇后 5 分钟内，将在 10 分钟内将体积为 100 毫升的 2.5 mg/kg 贝伐珠单抗给药到动脉中。 将进行重复血管造影以记录 BBBD，并排除血栓栓塞现象。