Bevacizumab intra-arterial de baixa dose para intervenção terapêutica de edema e necrose por radiação (LIBERTI) (LIBERTI)

ANTECEDENTES Necrose por radiação: A radiocirurgia estereotáxica tornou-se parte integrante do tratamento de tumores cerebrais e malformações arteriovenosas (MAV). Em até 10% dos casos, isso pode levar à necrose por radiação (RN) com significativo edema vasogênico circundante e efeito de massa. O tratamento médico para RN inclui esteroides, vitamina E, pentoxifilina e oxigênio hiperbárico. Até 20% dos casos, no entanto, são refratários a medicamentos e apresentam declínio neurológico progressivo e dores de cabeça incapacitantes.

A ressecção cirúrgica e a terapia térmica intersticial a laser (LITT) às vezes são usadas para o tratamento da necrose por radiação refratária a medicamentos. Essas opções invasivas apresentam riscos de complicações graves, como infecção, convulsões, déficits neurológicos e hemorragia, e podem ter uma taxa de falha de até 39% em pacientes com necrose cerebral por radiação.

Bevacizumab: Bevacizumab (Avastin, Genentech BioOncology, South San Francisco, CA) é uma versão humanizada recombinante de um anticorpo monoclonal murino anti-fator de crescimento endotelial vascular humano (VEGF). Recentemente, o bevacizumabe demonstrou em um pequeno estudo controlado randomizado (n=14) ser eficaz no tratamento de necrose de radiação refratária após radioterapia em tumores cerebrais1. Os pacientes receberam 7,5 mg/kg de Bevacizumabe IV a cada 3 semanas por 4 ciclos. Todos os pacientes que receberam Bevacizumabe e nenhum dos pacientes que receberam placebo apresentaram melhora clínica e radiográfica significativa.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS Papel do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na necrose por radiação O VEGF foi implicado na fisiopatologia da necrose por radiação. Astrócitos reativos imediatamente ao redor do núcleo necrótico no RN são fortemente VEGF-positivos por imuno-histoquímica. Postula-se que a radiação causa lesão microvascular levando à hipóxia. A regulação positiva de VEGF induzida por hipóxia leva a um aumento na permeabilidade vascular, levando ao extenso edema vasogênico observado em RN. O bevacizumabe se liga aos receptores VEGF circulantes com alta especificidade, bloqueando a cascata de sinalização a jusante.

DADOS CLÍNICOS:

O bevacizumab foi originalmente desenvolvido e testado como tratamento antiangiogênico para vários tumores sólidos. Mais recentemente, o IV-Bevacizumabe demonstrou em um pequeno estudo controlado randomizado (n=14) ser muito eficaz no tratamento de necrose de radiação refratária após radioterapia em tumores cerebrais1. Os pacientes receberam 7,5 mg/kg de Bevacizumabe IV a cada 3 semanas por 4 ciclos. Todos os pacientes que receberam Bevacizumabe e nenhum dos pacientes que receberam placebo apresentaram melhora clínica e radiográfica significativa. Essa melhora foi duradoura em 10 meses em 8 de 11 pacientes (4 pacientes passaram do grupo controle). Houve, no entanto, uma taxa muito alta de eventos adversos (60%) e eventos adversos maiores (30%). Os principais eventos adversos incluíram trombose do seio venoso, embolia pulmonar e pneumonia por aspiração.

Os investigadores do presente estudo publicaram recentemente uma série de casos de dois pacientes pediátricos com necrose altamente sintomática de radiação refratária a esteróides no cérebro após radiocirurgia estereotáxica para tratamento de malformações arteriovenosas cerebrais3. Ambos os pacientes eram refratários a todas as terapias médicas aceitas. Ambos eram dependentes de esteróides por um período prolongado e cushingoides graves. Ambos sofreram um declínio significativo na qualidade de vida com fortes dores de cabeça e precisaram se retirar da escola. Em ambos os casos, os pacientes tiveram notável melhora clínica e radiográfica progressiva após receberem uma dose única de 2,5 mg/kg de bevacizumabe intra-arterial, que durou um ano. Para aumentar a penetração do bevacizumabe no cérebro, os pesquisadores usaram manitol intra-arterial para interromper a barreira hematoencefálica imediatamente antes da administração do medicamento intra-arterial direcionado.

FUNDAMENTAÇÃO:

FUNDAMENTAÇÃO: IV REGIME DE BEVACIZUMAB PARA NECROSE DE RADIAÇÃO E SUA MORBIDADE ASSOCIADA:

Os regimes atuais de bevacizumabe IV usam uma dose de 7,5 mg/kg a cada 3 semanas por 4 ciclos. Existem efeitos colaterais significativos conhecidos do bevacizumabe, incluindo perfuração gastrointestinal, trombose venosa profunda, trombose do seio venoso, embolia pulmonar, hemorragia intracraniana, deiscência da ferida e hipertensão grave. Essas complicações são comuns à classe de medicamentos antiangiogênicos e refletem a exposição sistêmica ao bevacizumabe. Em nossa experiência clínica inicial, os investigadores utilizaram uma combinação de via de entrega intra-arterial (IA) e interrupção da BBB para reduzir a dose de bevacizumabe, mantendo a eficácia. Isso é corroborado pela resposta clínica e radiográfica durável em nossos pacientes após uma dose única de 2,5 mg/kg de bevacizumabe. Os investigadores acreditavam que essa abordagem reduziria a incidência de toxicidades sistêmicas graves em comparação com os esquemas de bevacizumabe IV (7,5-15 mg/kg a cada 2-3 semanas por várias semanas a meses).

Existem vários relatos recentes de pacientes com necrose por radiação que melhoraram com bevacizumabe IV, apenas para recidiva meses depois. De fato, 3/11 pacientes no estudo randomizado controlado discutido acima precisaram repetir o tratamento com bevacizumabe IV devido à progressão dos sintomas RN1. Em contraste, os dois pacientes de nossa série que receberam bevacizumabe IA continuam apresentando melhora clínica e radiográfica progressiva mais de um ano depois. Os investigadores acreditam que o aumento da penetração do bevacizumab no cérebro devido à administração intra-arterial após a ruptura da barreira hematoencefálica resulta na ligação de praticamente todas as moléculas do VEGF. O fato de os resultados serem duradouros e melhorarem progressivamente sugere que o bloqueio maciço da atividade do VEGF poderia ter interrompido um ciclo de feedback positivo da inflamação. Portanto, o bevacizumabe IA pode resultar em um controle mais eficaz e durável da necrose por radiação em comparação com o tratamento tradicional com bevacizumabe IV.

JUSTIFICATIVA: A VIA INTRA-ARTERIAL (IA) DE ADMINISTRAÇÃO DE BEVACIZUMAB AUMENTA SIGNIFICATIVAMENTE A ENTREGA DE MEDICAMENTOS AO CÉREBRO:

A terapia IA diminui a diluição do volume do fármaco na circulação e reduz a degradação de primeira passagem via catabolismo proteolítico, resultando em maior entrega do fármaco ao tecido cerebral alvo. A injeção IA superseletiva de 99mTc-HMPAO (Ceretec®) nas artérias cerebrais humanas atinge uma concentração de radiofármaco no tecido cerebral 50 vezes maior do que com a injeção IV. Em estudos clínicos de quimioterapia cerebral, a concentração entregue ao tumor por injeção intra-arterial versus administração intravenosa de agentes quimioterápicos foi cinco vezes maior com drogas hidrossolúveis e até 50 vezes maior com drogas lipossolúveis. Os investigadores infundirão bevacizumabe na artéria que supre o território afetado pela RN, como a artéria carótida interna cervical e/ou a artéria vertebral cervical.

JUSTIFICATIVA: A QUEBRA DA BARREIRA HEMATOencefálica ANTES DA TERAPIA INTRA-ARTERIAL AUMENTA AINDA A ENTREGA DE MEDICAMENTOS AO CÉREBRO:

A barreira hematoencefálica é uma barreira de permeabilidade seletiva que bloqueia a entrada de muitas drogas no cérebro. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal de alto peso molecular (149 kDa). Há evidências convincentes na literatura de que a concentração no cérebro de moléculas de alto peso molecular pode aumentar significativamente após a ruptura osmótica da BBB. Vários ensaios clínicos de tumores mostraram que a localização de anticorpos monoclonais no cérebro é ruim sem interrupção da BBB (0,0006%-0,0043% da dose injetada/g de tumor). Há também evidências de um aumento de 20 vezes na permeabilidade ao IgM Mab imunorreativo com interrupção da BBB em ratos. Os investigadores acreditam que o uso da interrupção da barreira hematoencefálica aumenta significativamente a entrega de Bevacizumab ao cérebro afetado. Os investigadores usarão o protocolo descrito por Neuwelt e colegas, usando infusão de Manitol a 25% durante 30 segundos. Este protocolo demonstrou interromper temporariamente a barreira hematoencefálica, atingindo o pico em 15 minutos e dissipando-se em 4 horas. A quimioterapia IA após BBBD demonstrou ser viável e segura em vários centros com baixa incidência de complicações27. O perfil de eficácia e segurança foi reproduzível em vários centros. De fato, a segurança deste protocolo foi estabelecida em mais de 6.000 pacientes tratados em todo o mundo com BBBD para infusão de quimioterapia intra-arterial. A principal complicação possível é a convulsão, que ocorre em

SEGURANÇA DO TRATAMENTO CEREBRAL INTRA-ARTERIAL COM BEVACIZUMAB:

A segurança do tratamento com IA-Bevacizumabe após BBBD hiperosmótica foi recentemente estabelecida em uma série de pacientes com glioma maligno. Isso foi feito por meio de injeção superseletiva de pedículos arteriais tumorais intracranianos para fins de efeitos antitumorais. O escalonamento da dose foi realizado de 2 mg/kg para 15 mg/kg sem atingir a dose máxima tolerada. Houve uma diminuição significativa no aumento do contraste e nas características do sinal FLAIR do tumor e do cérebro circundante um mês após o tratamento. A toxicidade geral para esta coorte foi comparável a relatórios anteriores para a terapia IV com Bevacizumabe. Especificamente, a quebra hiperosmótica da BBB seguida pela administração de IA-Bevacizumab não causou nenhuma neurotoxicidade direta; não houve casos de hemorragia intracraniana. Vários outros relatos de BBBD seguidos de tratamento intra-arterial com bevacizumabe para outras patologias, como schwannoma vestibular, ependimoma e glioma maligno do tronco cerebral, também demonstraram bom perfil de segurança sem neurotoxicidade óbvia.

PLANO DE TRATAMENTO:

ACESSO VASCULAR, ANGIOGRAMA CEREBRAL E INTERRUPÇÃO DA BARREIRA HEMATO-CREBRAL OSMÓTICA:

Os investigadores usarão o protocolo descrito por Neuwelt e colegas, usando infusão de Manitol a 25% durante 30 segundos. A segurança deste protocolo foi estabelecida em mais de 6.000 pacientes tratados em todo o mundo com BBBD para infusão de quimioterapia intra-arterial.

Os doentes devem ser pré-medicados com 6 mg de Dexametasona e 1000 mg de Keppra. A anestesia geral endotraqueal será induzida. A artéria femoral será acessada pela técnica de Seldinger. Um cateter diagnóstico 5-French será usado para cateterizar a artéria carótida interna cervical ipsilateral à área de necrose por radiação. A angiografia da carótida interna basal será realizada.

O anestesiologista será instruído a manter a PAS > 120 ou na linha de base pré-operatória, o valor que for maior. Isso é importante para o fluxo eficiente do fármaco através da abertura da barreira hematoencefálica. O cateter é posicionado no nível C1-2 na artéria carótida interna cervical e C6-7 para uma infusão da artéria vertebral. A taxa ideal de infusão de manitol será determinada pela injeção de contraste a 4 ml/s por 3 segundos no vaso. Se não houver refluxo de contraste para a artéria carótida externa, a taxa de injeção será aumentada em 2 ml/s até o máximo de 12 ml/s. A taxa mais baixa na qual há refluxo para a artéria carótida externa será escolhida (a taxa para exceder apenas o fluxo sanguíneo cerebral.

A seguir, 5 mg de Valium IV e 0,2 mg de Atropina IV devem ser administrados. O manitol morno (37 graus Co) a 25% é filtrado através de um filtro de 5 mícrons e, em seguida, infundido na artéria carótida cervical ipsilateral na taxa determinada acima por um total de 30 segundos.

ADMINISTRAÇÃO INTRA-ARTERIAL DE BEVACIZUMAB:

A injeção de teste de contraste será feita na artéria. Se houver qualquer evidência de vasoespasmo induzido por cateter, o cateter pode ser retirado mais proximalmente dentro da artéria. A repetição do teste de injeção de contraste será feita para documentar a resolução do vasoespasmo. Dentro de 5 minutos da infusão de Manitol, 2,5 mg/kg de bevacizumabe em um volume de 100 ml serão administrados na artéria durante 10 minutos. A repetição do angiograma será realizada para documentar BBBD, bem como para descartar o fenômeno tromboembólico.