ニボルマブ/ベバシズマブ/ルカパリブの第II相試験

包含基準:

• 参加者は、上皮性卵巣がん、卵管がん、または腹膜がんの組織学的または細胞学的確認が必要です。 すべての組織学 (漿液性、粘液性、類内膜、明細胞、MMMT、および混合組織学を含む) が対象です。 すべての腫瘍グレードが対象です。
• -参加者は、第一選択のプラチナベースの化学療法レジメンを受けている必要があります
• -参加者は、標準的な治療にもかかわらず疾患が再発している必要があります。
• コホート 1 および 2 の場合: プラチナ耐性またはプラチナ感受性疾患 (12 か月以内) の参加者が対象です。 プラチナ耐性疾患は、プラチナ ベースの化学療法の最終投与後 6 か月以内の再発と定義されます。 プラチナ感受性疾患は、プラチナ ベースの化学療法の最終投与後 6 か月以上経過した再発と定義されます。 -プラチナベースの化学療法の最後の投与後6〜12か月以内に再発を経験したプラチナ感受性疾患の参加者が適格です。化学療法）は対象外です。

コホート 3 の場合: 参加者はプラチナ感受性疾患を患っており、プラチナ ベースの化学療法の最終投与後 6 ～ 12 か月 (つまり、180 ～ 365 日) 以内に再発を経験している必要があります。

• -参加者は、以前に3つ以下の化学療法レジメンを受けていなければなりません。 以前のホルモン療法の数に制限はありません。
• -参加者は、RECIST 1.1基準によって測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 以前にベバシズマブを投与されたことのある参加者は、以前のベバシズマブ曝露による許容できない毒性の証拠がない限り、適格です。
• 参加者は、抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体、または T 細胞共刺激または免疫チェックポイント経路。
• 参加者は、ニボルマブおよびベバシズマブによる治療の少なくとも1週間前にホルモン療法を中止している必要があります。参加者は、閉経後の症状のために投与されるホルモン補充療法を続けることができます。
• 18歳以上
• 6か月以上の推定余命。
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス

• スクリーニング検査値は次の基準を満たしている必要があり、登録前の 14 日以内に取得する必要があります。

  • 白血球≧2,000/μL
  • 好中球 ≥ 1,500/μL
  • 血小板≧100,000/mcL
  • ヘモグロビン > 9.0 g/dL
  • -制度上のULN内の血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥60 mL /分（Cockgroft-Gault式を使用して計算）制度上のULNを超える血清クレアチニンレベルを持つ参加者
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × 機関のULN
  • -総ビリルビン≤1.5×施設ULN（総ビリルビン≤3.0×施設ULN内にある直接ビリルビンを持つギルバート症候群の参加者を除く）
  • -凝固パラメータ（INR、aPTT）≤1.25×機関ULN
• 皮膚の限局性基底細胞癌または扁平上皮癌または乳房または子宮頸部の上皮内癌で治療を受けている患者は適格である。 ステージ IA の子宮内膜がんの患者は、次の条件が満たされている場合に適格です。 治癒目的で治療された初期ステージ I または II の癌患者で、診断から 3 年後に再発癌の証拠がなく、治験責任医師によって再発のリスクが低いと判断された患者は適格です。
• -参加者は生検可能な疾患を持っていて、治療前の生検を受けることをいとわないか、研究への参加の20か月前にアーカイブ腫瘍サンプルを取得する必要があります。
• 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。 さらに、外科的に無菌ではない 62 歳未満の女性は、閉経後の状態を証明するために、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。
• ニボルマブ、ベバシズマブ、およびルカパリブはそれぞれ、胎児への害またはヒトの妊娠のリスクを引き起こす可能性があります。 このため、WOCBP は、ベバシズマブ後の避妊の使用に関する FDA の推奨に従って、研究治療の最後の投与後 6 か月間、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 ルカパリブを投与されている患者は、妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、ルカパリブを直ちに中止する必要があります。
• -WOCBPは、研究治療の開始前24時間以内に血清または尿の妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等の単位のHCG）が陰性でなければなりません。
• 女性は授乳してはいけません
• 参加者は、局所、眼球、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合、プレドニゾン相当量が 10 mg/日を超えていても許容されます。 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与は許可されています。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

コホート 2 および 3 の具体的な基準

-患者は生殖細胞系BRCA検査を受けている必要があり、有害なまたは有害なBRCA変異の疑いがあってはなりません。 腫瘍検査が実施された場合、有害なまたは有害な体細胞BRCA変異が疑われる患者も適格ではありません。

除外基準:

• プラチナ抵抗性疾患の患者は不適格です。 プラチナ治療抵抗性疾患は、プラチナ ベースの化学療法の最終投与後 2 か月以内の再発と定義されます。
• プラチナベースの化学療法の最後の投与から12か月以上経過して再発したプラチナ感受性疾患の患者は不適格です。
• -研究に参加する前の3週間以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者、または3週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者。
• 参加者は、他の治験薬を受け取っていないか、過去4週間以内に治験に参加していない可能性があります。
• 参加者は、この研究に参加している間、天然ハーブ製品または他の「民間療法」を使用しないことに同意する必要があります.
• ベバシズマブ、またはニボルマブまたはベバシズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持つ患者は除外されます。
• 活動性の脳転移または軟膜髄膜転移がある患者は除外されます。 -脳転移のある被験者は、転移が治療され、治療が完了してから少なくとも6か月間、およびニボルマブとベバシズマブの初回投与前の28日以内に進行の証拠が磁気共鳴画像法（MRI）にない場合に適格です管理。 また、治験薬投与前の少なくとも 2 週間は、免疫抑制量の全身性コルチコステロイド (> 10 mg/日のプレドニゾン相当) を投与する必要があってはなりません。

• 次の心血管疾患のいずれかの患者は除外されます。

  • -6か月以内の心筋梗塞の病歴
  • 不安定狭心症
  • 抗狭心症薬の使用が必要な狭心症
  • -記録されたうっ血性心不全の病歴（NYHA分類のIIIまたはIV）または記録された心筋症
  • 心臓機能の低下が記録された弁膜症
  • 心機能評価が臨床的に適応または実施されている場合：

-施設のガイドラインごとにLVEFが正常未満、または施設のガイドラインで特に指定されていない場合、正常のしきい値が55％未満

• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• 患者は、既存の不適切に管理された高血圧 (140 mmHg を超える収縮期血圧または 90 mmHg を超える拡張期血圧として定義される) の証拠を持っていない可能性があり、血圧が正常 (≤140/90 mmHg) である必要があります。研究を開始する前の2週間以内に医療専門家によるクリニック設定。
• 臨床的に重要な末梢血管疾患
• 大動脈瘤または解離を含む血管疾患
• -脳卒中、一過性脳虚血発作またはくも膜下出血の病歴
• 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
• ペースメーカーが必要な心伝導異常
• -QT / QTc延長またはtorsades de pointesの既知の病歴

• -QTc延長> 470ミリ秒またはスクリーニング中に認められた他の重大なECG異常

  • -グレード2以上のタンパク尿（尿検査で2+以上のタンパクまたは尿タンパク：クレアチニン（UPC）比≥1.0;両方の検査を実施する場合は、適格性を評価するためにUPCを使用する必要があります）または血尿。
  • 参加者は、試験開始から 6 か月以内に腸閉塞、腹部瘻、または腹腔内膿瘍の証拠がない場合があります。 早期または部分的な閉塞を含む腸閉塞を示唆する現在の兆候または症状のある参加者は不適格です。 任意の時点で消化管穿孔の病歴を持つ参加者は不適格です。
  • 治癒しない傷、潰瘍または骨折。
  • -静脈内抗生物質および/または入院を必要とする重篤な活動性感染症 研究への参加。
  • IV水分補給またはTPNへの現在の依存。
  • 大うつ病エピソード、双極性障害、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂または自殺念慮の病歴、または研究者によって判断された、および/または最近の精神医学的評価に基づいた殺人/殺人念慮の病歴を持つ患者は、参加しない場合があります。研究 PI との協議および同意なしに、この研究を実施すること。
  • -制御されていない現在の病気には、進行中または活動中の感染症または精神疾患/研究要件への準拠を制限する社会的状況が含まれますが、これらに限定されません。
  • -以下以外の活動性、既知または疑われる自己免疫疾患がある場合、患者は除外されます：白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがないこと。
  • 患者は、コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態にある場合、除外されます 治験薬投与の14日以内に、予防のためのコルチコステロイドの短いコースを除いてアレルギー）または非自己免疫状態（例えば、接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏症反応）の治療のために。 参加者は、局所、眼球、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。
  • B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）が急性または慢性感染を示す検査で陽性である場合、患者は除外されます。
  • 患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査結果が陽性であるという既知の病歴がある場合は除外されます。
  • -以前または現在の凝固障害または出血素因の証拠。
  • -ニボルマブおよびベバシズマブを開始する前の28日以内の大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷
  • モノクローナル抗体療法に対する重度の注入反応の病歴

コホート 2 および 3 の具体的な基準

• -以前にPARP阻害剤を投与された患者は、試験のコホート2に登録することはできません
• 研究者の意見では、ルカパリブの吸収を妨げる既存の十二指腸ステントおよび/または胃腸障害または欠陥がある場合、患者はコホート2またはコホート3から除外されます。