Uno studio di fase II su nivolumab/bevacizumab/rucaparib

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere conferma istologica o citologica di carcinoma ovarico epiteliale, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale. Sono ammissibili tutte le istologie (incluse istologie sierose, mucinose, endometrioidi, a cellule chiare, MMMT e miste). Sono ammissibili tutti i gradi tumorali.
• I partecipanti devono aver ricevuto un regime chemioterapico di prima linea a base di platino
• I partecipanti devono avere una malattia recidivante nonostante la terapia standard.
• Per le coorti 1 e 2: i partecipanti con malattia platino-resistente o platino-sensibile (entro 12 mesi) sono idonei. La malattia resistente al platino è definita come recidiva entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino. La malattia sensibile al platino è definita come recidiva superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino. Sono ammissibili i partecipanti con malattia sensibile al platino che hanno avuto una ricaduta entro 6-12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino. I partecipanti con malattia primaria refrattaria al platino (definita come progressione durante o recidiva entro 2 mesi dalla chemioterapia) non sono ammissibili.

Per la coorte 3: i partecipanti devono avere una malattia sensibile al platino e aver avuto una ricaduta entro 6-12 mesi (cioè da 180 a 365 giorni) dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino.

• I partecipanti devono aver ricevuto non più di 3 precedenti regimi chemioterapici. Non c'è limite al numero di precedenti terapie ormonali.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza bevacizumab sono idonei a meno che non vi siano prove di tossicità inaccettabile a causa di una precedente esposizione a bevacizumab.
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto alcun trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o immunitaria percorsi di controllo.
• I partecipanti devono aver interrotto qualsiasi terapia ormonale almeno 1 settimana prima del trattamento con nivolumab e bevacizumab. I partecipanti possono continuare la terapia ormonale sostitutiva somministrata per i sintomi post-menopausa.
• Età ≥ 18 anni
• Aspettativa di vita stimata superiore a 6 mesi.
• Performance status ECOG di 0 o 1

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione:

  • GB ≥ 2.000/µL
  • Neutrofili ≥ 1.500/µL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sierica all'interno dell'ULN istituzionale o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockgroft-Gault) per i partecipanti con livelli di creatinina sierica superiori all'ULN istituzionale
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN istituzionale (eccetto i partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN istituzionale con bilirubina diretta che rientra nell'ULN istituzionale)
  • Parametri della coagulazione (INR, aPTT) ≤ 1,25 × ULN istituzionale
• Sono ammissibili i pazienti con carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle in stadio limitato trattato o carcinoma in situ della mammella o della cervice. I pazienti con carcinoma endometriale in stadio IA sono idonei se sono soddisfatte le seguenti condizioni: senza invasione vascolare o linfatica E senza istologia sierosa, a cellule chiare o di grado 3. Sono ammissibili i pazienti con tumori in stadio iniziale I o II trattati con intento curativo che non hanno evidenza di cancro ricorrente 3 anni dopo la diagnosi e giudicati dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva.
• I partecipanti devono avere una malattia biopsiabile ed essere disposti a sottoporsi a biopsia pre-trattamento o avere un campione di tumore archiviato ottenuto <20 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 62 anni che non sono chirurgicamente sterili devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL per documentare lo stato postmenopausale.
• Nivolumab, bevacizumab e rucaparib possono ciascuno causare danno fetale o rischio per la gravidanza umana. Per questo motivo, il WOCBP deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, secondo le raccomandazioni della FDA sull'uso della contraccezione dopo bevacizumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le pazienti che ricevono rucaparib devono interrompere immediatamente rucaparib se iniziano una gravidanza o sospettano di esserlo.
• WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio dei trattamenti in studio.
• Le donne non devono allattare
• I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die di prednisone equivalenti, in assenza di malattia autoimmune attiva. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri specifici per la coorte 2 e 3

-I pazienti devono essere stati sottoposti a test BRCA della linea germinale e non devono avere una mutazione BRCA deleteria o sospetta. Laddove è stato eseguito il test del tumore, anche i pazienti con una mutazione BRCA somatica deleteria o sospetta deleteria non sono idonei.

Criteri di esclusione:

• I pazienti con malattia refrattaria al platino non sono idonei. La malattia refrattaria al platino è definita come recidiva meno di 2 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino.
• I pazienti con malattia sensibile al platino con recidiva superiore a 12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino non sono idonei.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali né aver partecipato a uno studio sperimentale nelle ultime 4 settimane.
• I partecipanti devono accettare di non utilizzare prodotti erboristici naturali o altri "rimedi popolari" durante la partecipazione a questo studio.
• Sono esclusi i pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a bevacizumab o a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o bevacizumab.
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della somministrazione della prima dose di nivolumab e bevacizumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

• Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti malattie cardiovascolari:

  • Storia di infarto del miocardio entro sei mesi
  • Angina instabile
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione NYHA di III o IV) o cardiomiopatia documentata
  • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
  • Se la valutazione della funzionalità cardiaca è clinicamente indicata o eseguita:

LVEF inferiore al normale secondo le linee guida istituzionali, o < 55%, se la soglia per il normale non è altrimenti specificata dalle linee guida istituzionali

• Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• I pazienti possono non avere alcuna evidenza di ipertensione preesistente non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg) e devono avere una pressione arteriosa normale (≤140/90 mmHg) rilevata nel contesto clinico da parte di un professionista medico entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio.
• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Malattia vascolare compreso aneurisma o dissezione aortica
• Storia di ictus, attacco ischemico transitorio o emorragia subaracnoidea
• Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
• Anomalia della conduzione cardiaca che richiede un pacemaker
• Storia nota di prolungamento dell'intervallo QT/QTc o torsioni di punta

• Prolungamento dell'intervallo QTc > 470 msec o altra anomalia ECG significativa rilevata durante lo screening

  • Proteinuria di grado 2 o superiore (2+ o superiore proteine ​​all'analisi delle urine o rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) ≥ 1,0; se vengono eseguiti entrambi i test, l'UPC deve essere utilizzato per valutare l'idoneità) o ematuria.
  • I partecipanti potrebbero non avere prove di un'ostruzione intestinale, fistola addominale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'ingresso nello studio. I partecipanti con segni o sintomi attuali indicativi di ostruzione intestinale, inclusa l'ostruzione precoce o parziale, non sono idonei. I partecipanti con una storia di perforazione gastrointestinale in qualsiasi momento non sono idonei.
  • Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
  • - Infezione attiva grave che richiede antibiotici per via endovenosa e/o ricovero in ospedale all'ingresso nello studio.
  • Dipendenza attuale da idratazione IV o TPN.
  • Qualsiasi paziente con una storia di episodio depressivo maggiore, disturbo bipolare, disturbo ossessivo/compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo di suicidio o ideazione, o omicidio/ideazione omicida come giudicato dallo sperimentatore e/o sulla base di una recente valutazione psichiatrica non può partecipare a questo studio senza discussione e accordo con lo studio PI.
  • Malattia attuale incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Sono esclusi i pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta diversa dalle seguenti: vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in l'assenza di un trigger esterno.
  • I pazienti sono esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto). I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).
  • I pazienti sono esclusi se risultano positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica.
  • I pazienti sono esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
  • Evidenza di coagulopatia pregressa o in atto o diatesi emorragica.
  • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di nivolumab e bevacizumab
  • Anamnesi di gravi reazioni all'infusione alla terapia con anticorpi monoclonali

Criteri specifici per la coorte 2 e 3

• I pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore di PARP non possono iscriversi alla coorte 2 dello studio
• I pazienti sono esclusi dalla coorte 2 o dalla coorte 3 se presentano uno stent duodenale preesistente e/o qualsiasi disturbo o difetto gastrointestinale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con l'assorbimento di rucaparib.