Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab/Bevacizumab/Rucaparib

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung von epithelialem Eierstockkrebs, Eileiter- oder Peritonealkrebs haben. Alle Histologien (einschließlich seröser, muzinöser, endometrioider, klarzelliger, MMMTs und gemischter Histologien) sind geeignet. Alle Tumorgrade sind geeignet.
• Die Teilnehmer müssen eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben
• Die Teilnehmer müssen trotz Standardtherapie einen Krankheitsrückfall erlitten haben.
• Für die Kohorten 1 und 2: Teilnehmer mit platinresistenter oder platinsensitiver Erkrankung (innerhalb von 12 Monaten) sind teilnahmeberechtigt. Eine platinresistente Erkrankung ist definiert als Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie. Eine platinsensitive Erkrankung ist definiert als Rückfall mehr als 6 Monate nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie. Teilnehmer mit einer platinsensitiven Erkrankung, die innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben, sind teilnahmeberechtigt Chemotherapie) sind nicht förderfähig.

Für Kohorte 3: Die Teilnehmer müssen eine platinsensitive Erkrankung haben und innerhalb von 6 bis 12 Monaten (d. h. 180 bis 365 Tage) nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben.

• Die Teilnehmer dürfen nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapien erhalten haben. Die Anzahl der vorangegangenen Hormontherapien ist unbegrenzt.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien haben.
• Teilnehmer, die zuvor Bevacizumab erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine inakzeptable Toxizität aufgrund einer vorherigen Bevacizumab-Exposition.
• Die Teilnehmer dürfen zuvor keine Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten haben, das speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder das Immunsystem abzielt Checkpoint-Wege.
• Die Teilnehmer müssen jede Hormontherapie mindestens 1 Woche vor der Behandlung mit Nivolumab und Bevacizumab beendet haben. Die Teilnehmer können die Hormonersatztherapie fortsetzen, die für postmenopausale Symptome verabreicht wird.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erhoben werden:

  • Leukozyten ≥ 2.000/µl
  • Neutrophile ≥ 1.500/µl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Serumkreatinin innerhalb der institutionellen ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min (berechnet mit der Cockgroft-Gault-Formel) für Teilnehmer mit Serumkreatininspiegeln über der institutionellen ULN
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × institutioneller ULN mit direktem Bilirubin haben können, das innerhalb des institutionellen ULN liegt)
  • Gerinnungsparameter (INR, aPTT) ≤ 1,25 × institutioneller ULN
• Patienten mit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt. Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium IA sind geeignet, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: ohne vaskuläre oder lymphatische Invasion UND keine seröse, klarzellige oder Grad-3-Histologie. Patienten mit Krebserkrankungen im Frühstadium I oder II, die mit kurativer Absicht behandelt werden und die 3 Jahre nach der Diagnose keine Anzeichen eines erneuten Auftretens von Krebs aufweisen und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
• Die Teilnehmer müssen eine biopsierbare Erkrankung haben und bereit sein, sich einer Biopsie vor der Behandlung zu unterziehen, oder eine archivierte Tumorprobe haben, die < 20 Monate vor Studienbeginn entnommen wurde.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 62 Jahren, die nicht chirurgisch steril sind, einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen, um den postmenopausalen Status zu dokumentieren.
• Nivolumab, Bevacizumab und Rucaparib können jeweils den Fötus schädigen oder die Schwangerschaft beim Menschen gefährden. Aus diesem Grund muss WOCBP zustimmen, für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung geeignete Verhütungsmethoden gemäß den Empfehlungen der FDA zur Anwendung von Verhütungsmitteln nach Bevacizumab anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Patientinnen, die Rucaparib erhalten, sollten Rucaparib sofort absetzen, wenn sie schwanger werden sollten oder vermuten, schwanger zu sein.
• WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlungen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) aufweisen.
• Frauen dürfen nicht stillen
• Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Spezifische Kriterien für Kohorte 2 und 3

- Die Patienten müssen sich einem Keimbahn-BRCA-Test unterzogen haben und dürfen keine schädliche oder vermutete schädliche BRCA-Mutation aufweisen. Wenn Tumortests durchgeführt wurden, sind Patienten mit einer schädlichen oder vermuteten schädlichen somatischen BRCA-Mutation ebenfalls nicht förderfähig.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Platin-refraktären Erkrankung sind nicht förderfähig. Eine platinrefraktäre Erkrankung ist definiert als Rückfall weniger als 2 Monate nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie.
• Patienten mit einer platinsensitiven Erkrankung mit einem Rückfall länger als 12 Monate nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Die Teilnehmer dürfen keine anderen Prüfpräparate erhalten oder in den letzten 4 Wochen an einer Prüfstudie teilgenommen haben.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie keine natürlichen Kräuterprodukte oder andere "Volksheilmittel" zu verwenden.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Bevacizumab oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder Bevacizumab zurückzuführen sind, sind ausgeschlossen.
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab und Bevacizumab keine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen wurde. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.

• Patienten mit einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von sechs Monaten
  • Instabile Angina pectoris
  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation III oder IV) oder dokumentierter Kardiomyopathie
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Wenn die Beurteilung der Herzfunktion klinisch indiziert ist oder durchgeführt wird:

LVEF geringer als normal gemäß den institutionellen Richtlinien oder < 55 %, wenn der Schwellenwert für normal in den institutionellen Richtlinien nicht anders angegeben ist

• Jegliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Die Patienten dürfen keine Hinweise auf eine vorbestehende, unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als ein systolischer Blutdruck von > 140 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von > 90 mmHg) haben und müssen einen normalen Blutdruck (≤ 140/90 mmHg) aufweisen, der gemessen wurde Klinikeinstellung durch einen Arzt innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn.
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
• Gefäßerkrankung einschließlich Aortenaneurysma oder Dissektion
• Vorgeschichte von Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder Subarachnoidalblutung
• Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
• Anomalie der Herzleitung, die einen Herzschrittmacher erfordert
• Bekannte Vorgeschichte von QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes

• QTc-Verlängerung > 470 ms oder andere signifikante EKG-Anomalien, die während des Screenings festgestellt wurden

  • Grad 2 oder höher Proteinurie (2+ oder höher Protein bei Urinanalyse oder Protein:Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin ≥ 1,0; wenn beide Tests durchgeführt werden, sollte UPC verwendet werden, um die Eignung zu beurteilen) oder Hämaturie.
  • Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt keinen Hinweis auf einen Darmverschluss, eine Bauchfistel oder einen intraabdominellen Abszess haben. Teilnehmer mit aktuellen Anzeichen oder Symptomen, die auf einen Darmverschluss hindeuten, einschließlich eines frühen oder teilweisen Verschlusses, sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnehmer mit einer Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte zu irgendeinem Zeitpunkt sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
  • Schwerwiegende aktive Infektion, die bei Studieneintritt intravenöse Antibiotika und/oder Krankenhausaufenthalt erfordert.
  • Aktuelle Abhängigkeit von IV-Hydratation oder TPN.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren depressiven Episoden, bipolaren Störungen, Zwangsstörungen, Schizophrenie, Suizidversuchen oder -gedanken in der Vorgeschichte oder Totschlag/Mordgedanken, wie vom Prüfarzt beurteilt und/oder auf der Grundlage einer kürzlich erfolgten psychiatrischen Beurteilung, dürfen nicht teilnehmen diese Studie ohne Diskussion und Zustimmung des Studien-PI.
  • Unkontrollierte aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie eine andere aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben als die folgenden: Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibende Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist das Fehlen eines externen Auslösers.
  • Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine Erkrankung haben, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert, mit Ausnahme einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittel). Allergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ). Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.
  • Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet werden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
  • Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.
  • Hinweise auf eine frühere oder aktuelle Koagulopathie oder Blutungsdiathese.
  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab und Bevacizumab
  • Schwere Infusionsreaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern in der Vorgeschichte

Spezifische Kriterien für Kohorte 2 und 3

• Patienten, die zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, dürfen nicht in Kohorte 2 der Studie aufgenommen werden
• Patienten werden von Kohorte 2 oder Kohorte 3 ausgeschlossen, wenn sie einen vorbestehenden Duodenalstent und/oder eine gastrointestinale Störung oder einen Defekt haben, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption von Rucaparib beeinträchtigen würden.