Un estudio de fase II de nivolumab/bevacizumab/rucaparib

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener confirmación histológica o citológica de cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal. Todas las histologías (incluidas las histologías serosas, mucinosas, endometrioides, de células claras, MMMT y mixtas) son elegibles. Todos los grados de tumor son elegibles.
• Los participantes deben haber recibido un régimen de quimioterapia de primera línea basado en platino
• Los participantes deben tener enfermedad recidivante a pesar de la terapia estándar.
• Para las cohortes 1 y 2: los participantes con enfermedad resistente al platino o sensible al platino (dentro de los 12 meses) son elegibles. La enfermedad resistente al platino se define como una recaída dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino. La enfermedad sensible al platino se define como una recaída mayor de 6 meses después de la última dosis de quimioterapia basada en platino. Los participantes con enfermedad sensible al platino que hayan experimentado una recaída dentro de los 6 a 12 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino son elegibles. quimioterapia) no son elegibles.

Para la cohorte 3: los participantes deben tener una enfermedad sensible al platino y haber experimentado una recaída dentro de los 6 a 12 meses (es decir, de 180 a 365 días) después de la última dosis de quimioterapia basada en platino.

• Los participantes no deben haber recibido más de 3 regímenes de quimioterapia anteriores. No hay límite en el número de terapias hormonales previas.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
• Los participantes que hayan recibido bevacizumab anteriormente son elegibles a menos que haya evidencia de toxicidad inaceptable debido a la exposición previa a bevacizumab.
• Es posible que los participantes no hayan recibido ningún tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o al sistema inmunitario. caminos de puntos de control.
• Las participantes deben haber interrumpido cualquier terapia hormonal al menos 1 semana antes del tratamiento con nivolumab y bevacizumab. Las participantes pueden continuar con la terapia de reemplazo hormonal administrada para los síntomas posmenopáusicos.
• Edad ≥ 18 años
• Esperanza de vida estimada mayor a 6 meses.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores al registro:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrófilos ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sérica dentro del ULN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockgroft-Gault) para participantes con niveles de creatinina sérica por encima del ULN institucional
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN institucional (excepto participantes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total ≤ 3,0 × ULN institucional con bilirrubina directa que se encuentra dentro del ULN institucional)
  • Parámetros de coagulación (INR, aPTT) ≤ 1,25 × ULN institucional
• Los pacientes con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado o carcinoma in situ de mama o cuello uterino son elegibles. Las pacientes con cáncer de endometrio en estadio IA son elegibles si se cumplen las siguientes condiciones: sin invasión vascular o linfática Y sin histología serosa, de células claras o de grado 3. Los pacientes con cánceres en etapa temprana I o II tratados con intención curativa que no tienen evidencia de cáncer recurrente 3 años después del diagnóstico y que el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia son elegibles.
• Los participantes deben tener una enfermedad biopsiable y estar dispuestos a someterse a una biopsia previa al tratamiento, o tener una muestra tumoral de archivo obtenida < 20 meses antes del ingreso al estudio.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 62 años que no son estériles quirúrgicamente deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL para documentar el estado posmenopáusico.
• Nivolumab, bevacizumab y rucaparib pueden causar daño fetal o riesgo para el embarazo humano. Por esta razón, WOCBP debe aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, según las recomendaciones de la FDA sobre el uso de métodos anticonceptivos después de bevacizumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las pacientes que reciben rucaparib deben interrumpir inmediatamente el tratamiento con rucaparib si quedan embarazadas o si sospechan que están embarazadas.
• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de los tratamientos del estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios específicos para las cohortes 2 y 3

-Los pacientes deben haberse sometido a pruebas de BRCA de línea germinal y no deben tener una mutación BRCA nociva o sospechosa de ser nociva. Cuando se hayan realizado pruebas de tumores, los pacientes con una mutación BRCA somática nociva o sospechosa de ser nociva tampoco son elegibles.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con enfermedad refractaria al platino no son elegibles. La enfermedad refractaria al platino se define como una recaída en menos de 2 meses después de la última dosis de quimioterapia basada en platino.
• Los pacientes con enfermedad sensible al platino con recaída después de más de 12 meses después de la última dosis de quimioterapia basada en platino no son elegibles.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente de investigación ni hayan participado en un ensayo de investigación en las últimas 4 semanas.
• Los participantes deben aceptar no usar productos herbales naturales u otros "remedios populares" mientras participen en este estudio.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a bevacizumab o a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab o bevacizumab.
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 6 meses después de que finalice el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab y bevacizumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

• Quedan excluidos los pacientes con alguna de las siguientes enfermedades cardiovasculares:

  • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los seis meses.
  • angina inestable
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación III o IV de la NYHA) o miocardiopatía documentada
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
  • Si la evaluación de la función cardíaca está clínicamente indicada o se realiza:

FEVI inferior a lo normal según las pautas institucionales, o < 55 %, si el umbral para lo normal no se especifica de otro modo en las pautas institucionales

• Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Los pacientes pueden no tener ninguna evidencia de hipertensión preexistente inadecuadamente controlada (definida como una PA sistólica de >140 mmHg o una PA diastólica de >90 mmHg), y deben tener una presión arterial normal (≤140/90 mmHg) tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas antes de comenzar el estudio.
• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Enfermedad vascular incluyendo aneurisma aórtico o disección
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea
• Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
• Anomalía de la conducción cardíaca que requiere un marcapasos
• Antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o torsades de pointes

• Prolongación del intervalo QTc > 470 mseg u otra anormalidad significativa en el ECG observada durante la selección

  • Proteinuria de grado 2 o superior (proteína 2+ o superior en el análisis de orina o relación proteína:creatinina en orina (UPC) ≥ 1,0; si se realizan ambas pruebas, se debe utilizar UPC para evaluar la elegibilidad) o hematuria.
  • Los participantes pueden no tener evidencia de obstrucción intestinal, fístula abdominal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio. Los participantes con signos o síntomas actuales que sugieran obstrucción intestinal, incluida la obstrucción temprana o parcial, no son elegibles. Los participantes con antecedentes de perforación gastrointestinal en cualquier momento no son elegibles.
  • Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
  • Infección activa grave que requiere antibióticos intravenosos u hospitalización al ingresar al estudio.
  • Dependencia actual de hidratación IV o TPN.
  • Cualquier paciente con antecedentes de episodio depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno obsesivo/compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, u homicidio/ideación homicida a juicio del investigador y/o en base a una evaluación psiquiátrica reciente no puede participar en este estudio sin discusión y acuerdo con el IP del estudio.
  • Enfermedad actual no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Los pacientes están excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada distinta de las siguientes: vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en la ausencia de un disparador externo.
  • Los pacientes están excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, con la excepción de un ciclo breve de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia) o para el tratamiento de condiciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgeno de contacto). Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).
  • Los pacientes quedan excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
  • Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
  • Evidencia de coagulopatía previa o actual o diátesis hemorrágica.
  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de nivolumab y bevacizumab
  • Antecedentes de reacciones graves a la infusión de la terapia con anticuerpos monoclonales

Criterios específicos para las cohortes 2 y 3

• Los pacientes que hayan recibido un inhibidor de PARP anteriormente no pueden inscribirse en la Cohorte 2 del ensayo.
• Los pacientes se excluyen de la Cohorte 2 o la Cohorte 3 si tienen un stent duodenal preexistente y/o cualquier trastorno o defecto gastrointestinal que, en opinión del investigador, interfiera con la absorción de rucaparib.