Et fase II-studie af Nivolumab/Bevacizumab/Rucaparib

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af epitelial ovariecancer, æggeleder eller peritoneal cancer. Alle histologier (herunder serøse, mucinøse, endometrioide, klare celler, MMMT'er og blandede histologier) er kvalificerede. Alle tumorgrader er kvalificerede.
• Deltagerne skal have modtaget et førstelinjes platinbaseret kemoterapiregime
• Deltagerne skal have recidiverende sygdom trods standardbehandling.
• For kohorte 1 og 2: Deltagere med platinresistent eller platinfølsom sygdom (inden for 12 måneder) er kvalificerede. Platinresistent sygdom er defineret som tilbagefald inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi. Platinfølsom sygdom er defineret som tilbagefald mere end 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi. Deltagere med platinfølsom sygdom, som har oplevet tilbagefald inden for 6 til 12 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi, er kvalificerede. Deltagere med primær platin-refraktær sygdom (defineret som progression under eller tilbagefald inden for 2 måneder efter deres oprindelige platin-baserede kemoterapi). kemoterapi) er ikke berettiget.

For kohorte 3: Deltagerne skal have platinfølsom sygdom og have oplevet tilbagefald inden for 6 til 12 måneder (dvs. 180 til 365 dage) efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi.

• Deltagerne må ikke have modtaget mere end 3 tidligere kemoterapiregimer. Der er ingen grænse for antallet af tidligere hormonbehandlinger.
• Deltagerne skal have målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier.
• Deltagere, der tidligere har modtaget bevacizumab, er kvalificerede, medmindre der er tegn på uacceptabel toksicitet på grund af tidligere eksponering for bevacizumab.
• Deltagerne har muligvis ikke modtaget nogen tidligere behandling med et anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller noget andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller immunforsvar. checkpoint veje.
• Deltagerne skal have stoppet enhver hormonbehandling mindst 1 uge før behandling med nivolumab og bevacizumab. Deltagerne kan fortsætte med hormonsubstitutionsbehandling administreret for postmenopausale symptomer.
• Alder ≥ 18 år
• Estimeret forventet levetid på mere end 6 måneder.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

• Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 14 dage før registrering:

  • WBC ≥ 2.000/µL
  • Neutrofiler ≥ 1.500/µL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • Serumkreatinin inden for den institutionelle ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockgroft-Gault-formlen) for deltagere med serumkreatininniveauer over institutionelle ULN
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN (undtagen deltagere med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin ≤ 3,0 × institutionel ULN med direkte bilirubin, der er inden for institutionel ULN)
  • Koagulationsparametre (INR, aPTT) ≤ 1,25 × institutionel ULN
• Patienter med behandlet begrænset stadium af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er kvalificerede. Patienter med stadium IA endometriecancer er kvalificerede, hvis følgende betingelser er opfyldt: uden vaskulær eller lymfatisk invasion OG ingen serøs, klarcellet eller grad 3 histologi. Patienter med tidlig stadium I eller II kræftsygdomme behandlet med helbredende hensigter, som ikke har tegn på recidiverende kræft 3 år efter diagnosen, og som af investigator vurderes at have lav risiko for recidiv, er kvalificerede.
• Deltagerne skal have biopsierbar sygdom og være villige til at gennemgå biopsi før behandling eller have en arkivtumorprøve taget < 20 måneder før studiestart.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 62 år, som ikke er kirurgisk sterile, have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml for at dokumentere postmenopausal status.
• Nivolumab, bevacizumab og rucaparib kan hver især forårsage fosterskade eller risiko for graviditet hos mennesker. Af denne grund skal WOCBP acceptere at bruge passende præventionsmetode(r) i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen i henhold til FDA's anbefalinger om brug af prævention efter bevacizumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Patienter, der får rucaparib, skal straks seponere med rucaparib, hvis de skulle blive gravide eller har mistanke om, at de er gravide.
• WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlinger.
• Kvinder må ikke amme
• Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter, i fravær af aktiv autoimmun sygdom. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Specifikke kriterier for kohorte 2 og 3

-Patienter skal have gennemgået germline BRCA-test og må ikke have en skadelig eller mistænkt skadelig BRCA-mutation. Hvor der er udført tumortest, er patienter med en skadelig eller mistænkt skadelig somatisk BRCA-mutation heller ikke kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med platin-refraktær sygdom er ikke kvalificerede. Platin-refraktær sygdom er defineret som tilbagefald mindre end 2 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi.
• Patienter med platinfølsom sygdom med tilbagefald mere end 12 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi er ikke egnede.
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre forsøgsmidler og har heller ikke deltaget i en undersøgelse inden for de seneste 4 uger.
• Deltagerne skal acceptere ikke at bruge naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler", mens de deltager i denne undersøgelse.
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet bevacizumab eller til forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab eller bevacizumab er udelukket.
• Patienter udelukkes, hvis de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Individer med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 6 måneder efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab og bevacizumab administration. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger forud for administration af studielægemidlet.

• Patienter med en af ​​følgende kardiovaskulære sygdomme er udelukket:

  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for seks måneder
  • Ustabil angina
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klassificering af III eller IV) eller dokumenteret kardiomyopati
  • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen
  • Hvis hjertefunktionsvurdering er klinisk indiceret eller udført:

LVEF mindre end normalt pr. institutionelle retningslinjer, eller < 55 %, hvis tærskel for normal ikke andet er specificeret af institutionelle retningslinjer

• Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Patienterne har muligvis ingen tegn på allerede eksisterende utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som et systolisk BP på >140 mmHg eller et diastolisk BP på >90 mmHg), og skal have et normalt blodtryk (≤140/90 mmHg) taget i klinikindstilling af en læge inden for 2 uger før studiestart.
• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
• Vaskulær sygdom, herunder aortaaneurisme eller dissektion
• Anamnese med slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller subaraknoidal blødning
• Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
• Hjerteledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
• Kendt historie med QT/QTc-forlængelse eller torsades de pointes

• QTc-forlængelse > 470 msek eller anden signifikant EKG-abnormitet noteret under screening

  • Grad 2 eller højere proteinuri (2+ eller højere protein ved urinanalyse eller urinprotein:kreatinin (UPC)-forhold ≥ 1,0; hvis begge test udføres, bør UPC bruges til at evaluere egnethed) eller hæmaturi.
  • Deltagerne har muligvis ikke tegn på en tarmobstruktion, abdominal fistel eller intraabdominal byld inden for 6 måneder efter studiestart. Deltagere med aktuelle tegn eller symptomer, der tyder på tarmobstruktion, herunder tidlig eller delvis obstruktion, er ikke berettigede. Deltagere med en historie med gastrointestinal perforation på et hvilket som helst tidspunkt er ikke kvalificerede.
  • Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
  • Alvorlig aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika og/eller indlæggelse ved studiestart.
  • Aktuel afhængighed af IV hydrering eller TPN.
  • Enhver patient med en historie med svær depressiv episode, bipolar lidelse, obsessiv/kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller mord-/mordstanker som vurderet af investigator og/eller baseret på nyere psykiatrisk vurdering må ikke deltage i denne undersøgelse uden diskussion med og aftale med undersøgelsen PI.
  • Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Patienter udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom ud over følgende: vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at opstå igen i fraværet af en ekstern trigger.
  • Patienter udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af en kort behandling med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarvestof) allergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen). Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
  • Patienter udelukkes, hvis de tester positive for hepatitis B-virus-overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCV-antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
  • Patienter udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
  • Bevis på tidligere eller aktuel koagulopati eller blødningsdiatese.
  • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før opstart af nivolumab og bevacizumab
  • Anamnese med alvorlige infusionsreaktioner på monoklonalt antistofbehandling

Specifikke kriterier for kohorte 2 og 3

• Patienter, der tidligere har modtaget en PARP-hæmmer, må ikke tilmelde sig kohorte 2 af forsøget
• Patienter udelukkes fra kohorte 2 eller kohorte 3, hvis de har en allerede eksisterende duodenal stent og/eller en gastrointestinal lidelse eller defekt, der efter investigatorens opfattelse ville forstyrre absorptionen af ​​rucaparib.