Um Estudo de Fase II de Nivolumab/Bevacizumab/Rucaparib

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter confirmação histológica ou citológica de câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal. Todas as histologias (incluindo serosas, mucinosas, endometrióides, células claras, MMMTs e histologias mistas) são elegíveis. Todos os graus de tumor são elegíveis.
• Os participantes devem ter recebido um regime de quimioterapia de primeira linha à base de platina
• Os participantes devem ter recidiva da doença, apesar da terapia padrão.
• Para Coortes 1 e 2: Os participantes com doença resistente ou sensível à platina (dentro de 12 meses) são elegíveis. A doença resistente à platina é definida como recaída dentro de 6 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina. A doença sensível à platina é definida como recaída maior que 6 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina. Os participantes com doença sensível à platina que tiveram recaída dentro de 6 a 12 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina são elegíveis. quimioterapia) não são elegíveis.

Para Coorte 3: Os participantes devem ter doença sensível à platina e ter sofrido recaída dentro de 6 a 12 meses (ou seja, 180 a 365 dias) após a última dose de quimioterapia à base de platina.

• Os participantes devem ter recebido não mais do que 3 regimes de quimioterapia anteriores. Não há limite para o número de terapias hormonais anteriores.
• Os participantes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1.
• Os participantes que receberam bevacizumabe anteriormente são elegíveis, a menos que haja evidência de toxicidade inaceitável devido à exposição prévia ao bevacizumabe.
• Os participantes podem não ter recebido nenhum tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou imunidade caminhos de ponto de verificação.
• Os participantes devem ter interrompido qualquer terapia hormonal pelo menos 1 semana antes do tratamento com nivolumab e bevacizumab. Os participantes podem continuar em terapia de reposição hormonal administrada para sintomas pós-menopausa.
• Idade ≥ 18 anos
• Expectativa de vida estimada superior a 6 meses.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes do registro:

  • WBC ≥ 2.000/µL
  • Neutrófilos ≥ 1.500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sérica dentro do LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockgroft-Gault) para participantes com níveis de creatinina sérica acima do LSN institucional
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN institucional (exceto participantes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN institucional com bilirrubina direta dentro do LSN institucional)
  • Parâmetros de coagulação (INR, aPTT) ≤ 1,25 × LSN institucional
• Pacientes com carcinoma basocelular ou espinocelular de estágio limitado tratado da pele ou carcinoma in situ da mama ou colo do útero são elegíveis. Pacientes com câncer de endométrio em estágio IA são elegíveis se as seguintes condições forem atendidas: sem invasão vascular ou linfática E sem histologia serosa, de células claras ou de grau 3. Pacientes com câncer em estágio inicial I ou II tratados com intenção curativa que não apresentam evidências de câncer recorrente 3 anos após o diagnóstico e julgados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência são elegíveis.
• Os participantes devem ter doença passível de biópsia e estar dispostos a se submeter à biópsia pré-tratamento ou ter uma amostra de tumor de arquivo obtida < 20 meses antes da entrada no estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 62 anos que não são estéreis cirurgicamente devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL para documentar o status pós-menopausa.
• Nivolumab, bevacizumab e rucaparib podem causar dano fetal ou risco para a gravidez humana. Por esta razão, WOCBP deve concordar em usar método(s) apropriado(s) de contracepção por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, de acordo com as recomendações da FDA sobre o uso de contracepção após bevacizumabe. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Pacientes recebendo rucaparibe devem descontinuar imediatamente rucaparibe se engravidarem ou suspeitarem que estão grávidas.
• WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início dos tratamentos do estudo.
• As mulheres não devem estar amamentando
• Os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se > 10 mg/dia de equivalentes de prednisona, na ausência de doença autoimune ativa. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios específicos para Coorte 2 e 3

-Os pacientes devem ter sido submetidos a testes germinativos de BRCA e não devem ter uma mutação BRCA deletéria ou suspeita de ser deletéria. Onde o teste do tumor foi realizado, os pacientes com uma mutação BRCA somática deletéria ou suspeita deletéria também não são elegíveis.

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença refratária à platina não são elegíveis. A doença refratária à platina é definida como recaída menos de 2 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina.
• Pacientes com doença sensível à platina com recaída superior a 12 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina não são elegíveis.
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental nem ter participado de um estudo experimental nas últimas 4 semanas.
• Os participantes devem concordar em não usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" durante a participação neste estudo.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas ao bevacizumabe ou a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumabe ou bevacizumabe são excluídos.
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab e bevacizumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.

• Pacientes com qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares são excluídos:

  • História de infarto do miocárdio em até seis meses
  • angina instável
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação III ou IV da NYHA) ou cardiomiopatia documentada
  • Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca
  • Se a avaliação da função cardíaca for clinicamente indicada ou realizada:

FEVE menor que o normal de acordo com as diretrizes institucionais, ou < 55%, se o limite para normal não for especificado de outra forma pelas diretrizes institucionais

• Qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Os pacientes podem não ter nenhuma evidência de hipertensão inadequadamente controlada pré-existente (definida como PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) e devem ter pressão arterial normal (≤140/90 mmHg) medida no ambiente clínico por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo.
• Doença vascular periférica clinicamente significativa
• Doença vascular, incluindo aneurisma ou dissecção da aorta
• História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea
• Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
• Anormalidade da condução cardíaca que requer um marca-passo
• História conhecida de prolongamento QT/QTc ou torsades de pointes

• Prolongamento do QTc > 470 ms ou outra anormalidade significativa do ECG observada durante a triagem

  • Proteinúria de grau 2 ou superior (proteína 2+ ou superior no exame de urina ou relação proteína:creatinina (UPC) na urina ≥ 1,0; se ambos os testes forem realizados, o UPC deve ser usado para avaliar a elegibilidade) ou hematúria.
  • Os participantes podem não ter evidências de obstrução intestinal, fístula abdominal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a entrada no estudo. Os participantes com sinais ou sintomas atuais sugestivos de obstrução intestinal, incluindo obstrução precoce ou parcial, não são elegíveis. Participantes com histórico de perfuração gastrointestinal em qualquer momento não são elegíveis.
  • Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
  • Infecção ativa grave que requer antibióticos intravenosos e/ou hospitalização no início do estudo.
  • Dependência atual de hidratação IV ou NPT.
  • Qualquer paciente com histórico de episódio depressivo maior, transtorno bipolar, transtorno obsessivo/compulsivo, esquizofrenia, histórico de tentativa ou ideação de suicídio ou homicídio/ideação homicida conforme julgado pelo investigador e/ou com base em avaliação psiquiátrica recente não pode participar do este estudo sem discussão e concordância do PI do estudo.
  • Doença atual não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em andamento ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Os pacientes são excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, diferente das seguintes: vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência em a ausência de um gatilho externo.
  • Os pacientes são excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo, com exceção de um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, corante de contraste alergia) ou para o tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alergênio de contato). Os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).
  • Os pacientes são excluídos se testarem positivo para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou para o ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV), indicando infecção aguda ou crônica.
  • Os pacientes são excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Evidência de coagulopatia anterior ou atual ou diátese hemorrágica.
  • Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes de iniciar nivolumab e bevacizumab
  • História de reações graves à infusão à terapia com anticorpos monoclonais

Critérios específicos para Coorte 2 e 3

• Os pacientes que receberam um inibidor de PARP anterior não podem se inscrever na Coorte 2 do estudo
• Os pacientes são excluídos da Coorte 2 ou Coorte 3 caso tenham stent duodenal pré-existente e/ou qualquer distúrbio ou defeito gastrointestinal que, na opinião do investigador, interfira na absorção de rucaparibe.