En fase II-studie av Nivolumab/Bevacizumab/Rucaparib

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på epitelial eggstokkreft, eggleder- eller peritonealkreft. Alle histologier (inkludert serøse, mucinøse, endometrioide, klare celler, MMMT-er og blandede histologier) er kvalifisert. Alle tumorgrader er kvalifisert.
• Deltakerne må ha fått et førstelinjes platinabasert kjemoterapiregime
• Deltakerne må ha residiverende sykdom til tross for standardbehandling.
• For kohorter 1 og 2: Deltakere med platinaresistent eller platinasensitiv sykdom (innen 12 måneder) er kvalifisert. Platinaresistent sykdom er definert som tilbakefall innen 6 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi. Platinasensitiv sykdom er definert som tilbakefall mer enn 6 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi. Deltakere med platinasensitiv sykdom som har opplevd tilbakefall innen 6 til 12 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi er kvalifisert. Deltakere med primær platina-refraktær sykdom (definert som progresjon under eller tilbakefall innen 2 måneder etter den opprinnelige platinabaserte kjemoterapien). kjemoterapi) er ikke kvalifisert.

For kohort 3: Deltakerne må ha platinasensitiv sykdom og ha opplevd tilbakefall innen 6 til 12 måneder (dvs. 180 til 365 dager) etter siste dose platinabasert kjemoterapi.

• Deltakerne må ikke ha mottatt mer enn 3 tidligere cellegiftkurer. Det er ingen grense for antall tidligere hormonbehandlinger.
• Deltakere må ha målbar sykdom etter RECIST 1.1-kriterier.
• Deltakere som tidligere har mottatt bevacizumab er kvalifisert med mindre det er bevis på uakseptabel toksisitet på grunn av tidligere eksponering for bevacizumab.
• Deltakerne kan ikke ha mottatt noen tidligere behandling med et anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff, eller noe annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle ko-stimulering eller immunforsvar. sjekkpunktveier.
• Deltakerne må ha stoppet all hormonbehandling minst 1 uke før behandling med nivolumab og bevacizumab. Deltakerne kan fortsette med hormonsubstitusjonsbehandling gitt for postmenopausale symptomer.
• Alder ≥ 18 år
• Estimert forventet levetid på mer enn 6 måneder.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

• Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier og bør innhentes innen 14 dager før registrering:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Nøytrofiler ≥ 1500/µL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Serumkreatinin innenfor institusjonell ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min (beregnet ved bruk av Cockgroft-Gault-formelen) for deltakere med serumkreatininnivåer over institusjonell ULN
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell ULN (unntatt deltakere med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin ≤ 3,0 × institusjonell ULN med direkte bilirubin som er innenfor institusjonell ULN)
  • Koagulasjonsparametere (INR, aPTT) ≤ 1,25 × institusjonell ULN
• Pasienter med behandlet begrenset stadium av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen er kvalifisert. Pasienter med stadium IA endometriekreft er kvalifisert dersom følgende betingelser er oppfylt: uten vaskulær eller lymfatisk invasjon OG ingen serøs, klarcellet eller grad 3 histologi. Pasienter med kreft i tidlig stadium I eller II behandlet med kurativ hensikt som ikke har bevis for tilbakevendende kreft 3 år etter diagnosen og som av etterforskeren vurderes å ha lav risiko for tilbakefall, er kvalifisert.
• Deltakerne må ha biopsierbar sykdom og være villige til å gjennomgå biopsi før behandling, eller få tatt en arkivert tumorprøve < 20 måneder før studiestart.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 62 år som ikke er kirurgisk sterile ha et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml for å dokumentere postmenopausal status.
• Nivolumab, bevacizumab og rucaparib kan hver forårsake fosterskade eller risiko for graviditet hos mennesker. Av denne grunn må WOCBP godta å bruke passende prevensjonsmetode(r) i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen, i henhold til FDAs anbefalinger om bruk av prevensjon etter bevacizumab. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Pasienter som får rucaparib bør umiddelbart seponere rucaparib dersom de skulle bli gravide eller mistenker at de er gravide.
• WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før studiebehandlingen starter.
• Kvinner må ikke amme
• Deltakerne har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter, i fravær av aktiv autoimmun sykdom. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Spesifikke kriterier for kohort 2 og 3

- Pasienter må ha gjennomgått BRCA-testing av kimlinje og må ikke ha en skadelig eller mistenkt skadelig BRCA-mutasjon. Der det er utført tumortesting, er heller ikke pasienter med en skadelig eller mistenkt skadelig somatisk BRCA-mutasjon kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med platina-refraktær sykdom er ikke kvalifisert. Platina-refraktær sykdom er definert som tilbakefall mindre enn 2 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi.
• Pasienter med platinasensitiv sykdom med tilbakefall mer enn 12 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi er ikke kvalifisert.
• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere.
• Det kan hende at deltakere ikke mottar noen andre undersøkelsesmidler eller har deltatt i en undersøkelse i løpet av de siste 4 ukene.
• Deltakerne må samtykke i å ikke bruke naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler" mens de deltar i denne studien.
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet bevacizumab eller til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab eller bevacizumab er ekskludert.
• Pasienter ekskluderes dersom de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert dersom metastaser har blitt behandlet og det ikke er tegn på magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i minst 6 måneder etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før den første dosen av nivolumab og bevacizumab administrering. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel.

• Pasienter med noen av følgende kardiovaskulære sykdommer er ekskludert:

  • Anamnese med hjerteinfarkt innen seks måneder
  • Ustabil angina
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (NYHA-klassifisering av III eller IV) eller dokumentert kardiomyopati
  • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon
  • Hvis hjertefunksjonsvurdering er klinisk indisert eller utført:

LVEF mindre enn normalt per institusjonelle retningslinjer, eller < 55 %, hvis terskel for normal ikke annet er spesifisert av institusjonelle retningslinjer

• Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Pasienter kan ikke ha noen tegn på forhåndseksisterende utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som et systolisk blodtrykk på >140 mmHg eller et diastolisk blodtrykk på >90 mmHg), og må ha et normalt blodtrykk (≤140/90 mmHg) tatt i klinikkinnstilling av en lege innen 2 uker før studiestart.
• Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
• Vaskulær sykdom inkludert aortaaneurisme eller disseksjon
• Anamnese med slag, forbigående iskemisk angrep eller subaraknoidal blødning
• Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
• Unormal hjerteledning som krever pacemaker
• Kjent historie med QT/QTc-forlengelse eller torsades de pointes

• QTc-forlengelse > 470 msek eller annen signifikant EKG-avvik registrert under screening

  • Grad 2 eller høyere proteinuri (2+ eller høyere protein ved urinanalyse eller urinprotein:kreatinin (UPC)-forhold ≥ 1,0; hvis begge testene utføres, bør UPC brukes for å evaluere kvalifisering) eller hematuri.
  • Deltakerne kan ikke ha bevis for tarmobstruksjon, abdominal fistel eller intraabdominal abscess innen 6 måneder etter studiestart. Deltakere med aktuelle tegn eller symptomer som tyder på tarmobstruksjon inkludert tidlig eller delvis obstruksjon er ikke kvalifisert. Deltakere med en historie med gastrointestinal perforering på et hvilket som helst tidspunkt er ikke kvalifisert.
  • Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
  • Alvorlig aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika og/eller sykehusinnleggelse ved studiestart.
  • Nåværende avhengighet av IV-hydrering eller TPN.
  • Enhver pasient med en historie med alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse, tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller mord-/drapstanker som bedømt av etterforskeren og/eller basert på nylig psykiatrisk vurdering, kan ikke delta i denne studien uten diskusjon med og avtale med studien PI.
  • Ukontrollert pågående sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
  • Pasienter ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom annet enn følgende: vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fraværet av en ekstern trigger.
  • Pasienter ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin, med unntak av en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargestoff) allergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen). Deltakerne har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon).
  • Pasienter ekskluderes hvis de tester positivt for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
  • Pasienter ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
  • Bevis på tidligere eller nåværende koagulopati eller blødningsdiatese.
  • Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av nivolumab og bevacizumab
  • Anamnese med alvorlige infusjonsreaksjoner på monoklonalt antistoffbehandling

Spesifikke kriterier for kohort 2 og 3

• Pasienter som har mottatt en tidligere PARP-hemmer, har ikke lov til å melde seg på Cohort 2 av studien
• Pasienter ekskluderes fra kohort 2 eller kohort 3 dersom de har eksisterende duodenal stent og/eller en gastrointestinal lidelse eller defekt som etter utrederens oppfatning ville forstyrre absorpsjonen av rucaparib.