Badanie fazy II niwolumabu/bewacyzumabu/rukaparybu

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie nabłonkowego raka jajnika, raka jajowodu lub raka otrzewnej. Kwalifikują się wszystkie histologie (w tym histologie surowicze, śluzowe, endometrioidalne, jasnokomórkowe, MMMT i mieszane). Wszystkie stopnie guza kwalifikują się.
• Uczestnicy musieli otrzymać chemioterapię pierwszego rzutu opartą na platynie
• Uczestnicy muszą mieć nawrót choroby pomimo standardowej terapii.
• Dla kohort 1 i 2: Kwalifikują się uczestnicy z chorobą platynooporną lub wrażliwą na platynę (w ciągu 12 miesięcy). Chorobę platynooporną definiuje się jako nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii opartej na platynie. Chorobę platynowrażliwą definiuje się jako nawrót po ponad 6 miesiącach od ostatniej dawki chemioterapii opartej na platynie. Kwalifikują się uczestnicy z chorobą wrażliwą na platynę, u których wystąpił nawrót w ciągu 6 do 12 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii opartej na platynie. Uczestnicy z pierwotną chorobą oporną na platynę (zdefiniowaną jako progresja w trakcie lub nawrót w ciągu 2 miesięcy od początkowej chemioterapii opartej na platynie) chemioterapia) nie kwalifikują się.

Dla Kohorty 3: Uczestnicy muszą mieć chorobę wrażliwą na platynę i mieć nawrót w ciągu 6 do 12 miesięcy (tj. 180 do 365 dni) po ostatniej dawce chemioterapii opartej na platynie.

• Uczestnicy muszą otrzymać nie więcej niż 3 wcześniejsze schematy chemioterapii. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii hormonalnych.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej bewacyzumab, kwalifikują się, chyba że istnieją dowody na niedopuszczalną toksyczność spowodowaną wcześniejszą ekspozycją na bewacyzumab.
• Uczestnicy mogli nie otrzymać wcześniej żadnego leczenia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 ani żadnym innym przeciwciałem lub lekiem ukierunkowanym specyficznie na kostymulację limfocytów T lub układ odpornościowy. ścieżki kontrolne.
• Uczestniczki muszą przerwać jakąkolwiek terapię hormonalną co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem i bewacyzumabem. Uczestniczki mogą kontynuować hormonalną terapię zastępczą stosowaną w przypadku objawów pomenopauzalnych.
• Wiek ≥ 18 lat
• Szacunkowa długość życia powyżej 6 miesięcy.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed rejestracją:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofile ≥ 1500/µl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy mieszczące się w zakresie ULN instytucji lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockgrofta-Gaulta) u uczestników ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej ULN instytucji
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN w placówce (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może być ≤ 3,0 × ULN w placówce, a bilirubina bezpośrednia mieści się w ULN w placówce)
  • Parametry krzepnięcia (INR, aPTT) ≤ 1,25 × ULN w placówce
• Kwalifikują się pacjentki z leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w ograniczonym stadium lub rakiem in situ piersi lub szyjki macicy. Pacjentki z rakiem endometrium w stadium IA kwalifikują się, jeśli spełnione są następujące warunki: brak naciekania naczyniowego lub limfatycznego ORAZ brak surowiczego, jasnokomórkowego lub histologicznego stopnia 3. Pacjenci z rakiem we wczesnym stadium I lub II leczeni z zamiarem wyleczenia, u których nie ma dowodów nawrotu raka 3 lata po rozpoznaniu i oceniani przez badacza jako obarczeni niskim ryzykiem nawrotu, kwalifikują się.
• Uczestnicy muszą mieć chorobę podatną na biopsję i być gotowi do poddania się biopsji przed leczeniem lub mieć archiwalną próbkę guza pobraną < 20 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 62 lat, które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml, aby udokumentować stan pomenopauzalny.
• Niwolumab, bewacyzumab i rukaparib mogą powodować uszkodzenie płodu lub ryzyko ciąży u ludzi. Z tego powodu WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, zgodnie z zaleceniami FDA dotyczącymi stosowania antykoncepcji po bewacyzumabie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Pacjentki otrzymujące rucaparyb powinny natychmiast przerwać podawanie rucaparybu, jeśli zajdą w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży.
• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi, pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Szczególne kryteria dla Kohorty 2 i 3

-Pacjenci muszą przejść badanie genu BRCA w linii zarodkowej i nie mogą mieć szkodliwej lub podejrzewanej szkodliwej mutacji BRCA. Tam, gdzie przeprowadzono badanie guza, pacjenci z szkodliwą lub podejrzewaną szkodliwą mutacją somatyczną BRCA również nie kwalifikują się.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z chorobą oporną na platynę nie kwalifikują się. Chorobę oporną na platynę definiuje się jako nawrót w mniej niż 2 miesiące po ostatniej dawce chemioterapii opartej na platynie.
• Pacjenci z chorobą wrażliwą na platynę, u których nawrót choroby nastąpił po ponad 12 miesiącach od ostatniej dawki chemioterapii opartej na platynie, nie kwalifikują się.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani brać udziału w badaniu badawczym w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Uczestnicy muszą zgodzić się nie używać naturalnych produktów ziołowych ani innych „środków ludowych” podczas udziału w tym badaniu.
• Wykluczeni są pacjenci z reakcjami alergicznymi przypisywanymi bewacyzumabowi lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu lub bewacyzumabu w wywiadzie.
• Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu i bewacyzumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.

• Pacjenci z którąkolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych są wykluczeni:

  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja NYHA III lub IV) lub udokumentowanej kardiomiopatii
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Jeśli ocena czynności serca jest klinicznie wskazana lub wykonywana:

LVEF poniżej normy zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi lub < 55%, jeśli próg normy nie został określony inaczej w wytycznych instytucjonalnych

• Jakakolwiek wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• U pacjentów może nie występować wcześniej niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako skurczowe ciśnienie tętnicze >140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg) i muszą mieć prawidłowe ciśnienie krwi (≤140/90 mmHg) mierzone w warunkach kliniki przez lekarza w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania.
• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
• Choroba naczyniowa, w tym tętniak lub rozwarstwienie aorty
• Historia udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego lub krwotoku podpajęczynówkowego
• Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
• Zaburzenia przewodzenia serca wymagające rozrusznika serca
• Znana historia wydłużenia odstępu QT/QTc lub torsades de pointes

• Wydłużenie odstępu QTc > 470 ms lub inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG stwierdzone podczas badania przesiewowego

  • Białkomocz stopnia 2 lub wyższego (białko 2+ lub wyższe w analizie moczu lub stosunek białka do kreatyniny (UPC) w moczu ≥ 1,0; jeśli wykonano oba testy, należy użyć UPC do oceny kwalifikowalności) lub krwiomocz.
  • Uczestnicy mogą nie mieć dowodów na niedrożność jelit, przetokę brzuszną lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania. Uczestnicy z aktualnymi oznakami lub objawami sugerującymi niedrożność jelit, w tym wczesną lub częściową niedrożność, nie kwalifikują się. Uczestnicy z historią perforacji przewodu pokarmowego w jakimkolwiek punkcie czasowym nie kwalifikują się.
  • Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
  • Poważna aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków i/lub hospitalizacji w momencie włączenia do badania.
  • Obecna zależność od nawodnienia IV lub TPN.
  • Żaden pacjent z epizodem dużej depresji, zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, schizofrenią, próbą lub myślami samobójczymi w wywiadzie lub zabójstwem/myślami o zabójstwie, według oceny badacza i/lub na podstawie niedawnej oceny psychiatrycznej, nie może uczestniczyć w tego badania bez dyskusji i zgody PI badania.
  • Niekontrolowana aktualna choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
  • Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną inną niż: bielactwo, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana stanem autoimmunologicznym wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nawrotu nie przewiduje się w brak zewnętrznego wyzwalacza.
  • Pacjenci są wykluczeni, jeśli występują u nich stany wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem krótkiego kursu profilaktycznego stosowania kortykosteroidów (np. alergii) lub do leczenia stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy). Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
  • Pacjenci są wykluczani, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
  • Pacjenci są wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Dowody wcześniejszej lub obecnej koagulopatii lub skazy krwotocznej.
  • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem niwolumabu i bewacyzumabu
  • Historia ciężkich reakcji na wlew do terapii przeciwciałami monoklonalnymi

Szczególne kryteria dla Kohorty 2 i 3

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor PARP, nie mogą zostać włączeni do Kohorty 2 badania
• Pacjenci są wykluczeni z Kohorty 2 lub Kohorty 3, jeśli mają wcześniej istniejący stent dwunastnicy i (lub) jakiekolwiek zaburzenie lub wadę przewodu pokarmowego, które w opinii badacza mogłyby zakłócać wchłanianie rukaparybu.