Studie fáze II Nivolumab/Bevacizumab/Rucaparib

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologické nebo cytologické potvrzení o epiteliální rakovině vaječníků, vejcovodu nebo peritoneální rakovině. Vhodné jsou všechny histologie (včetně serózních, mucinózních, endometrioidních, čistých buněk, MMMT a smíšených histologií). Všechny stupně nádoru jsou způsobilé.
• Účastníci museli dostat chemoterapeutický režim první linie na bázi platiny
• Účastníci musí mít recidivující onemocnění navzdory standardní terapii.
• Pro kohorty 1 a 2: Způsobilí jsou účastníci s onemocněním rezistentním nebo citlivým na platinu (do 12 měsíců). Nemoc rezistentní na platinu je definována jako relaps během 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny. Onemocnění citlivé na platinu je definováno jako relaps delší než 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny. Účastníci s onemocněním citlivým na platinu, u kterých došlo k relapsu během 6 až 12 měsíců po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny, jsou způsobilí. Účastníci s primárním onemocněním odolným vůči platině (definovaným jako progrese během nebo relabující během 2 měsíců od počátečního onemocnění na bázi platiny chemoterapie) nejsou způsobilé.

Pro kohortu 3: Účastníci musí mít onemocnění citlivé na platinu a během 6 až 12 měsíců (tj. 180 až 365 dnů) po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny u nich došlo k relapsu.

• Účastníci nesměli podstoupit více než 3 předchozí chemoterapeutické režimy. Počet předchozích hormonálních terapií není omezen.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1.
• Účastníci, kteří dříve dostávali bevacizumab, jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz o nepřijatelné toxicitě v důsledku předchozí expozice bevacizumabu.
• Účastníci možná nedostali žádnou předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní systém. cesty kontrolních bodů.
• Účastníci musí ukončit jakoukoli hormonální terapii nejméně 1 týden před léčbou nivolumabem a bevacizumabem. Účastníci mohou pokračovat v hormonální substituční léčbě podávané pro postmenopauzální symptomy.
• Věk ≥ 18 let
• Odhadovaná délka života delší než 6 měsíců.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před registrací:

  • WBC ≥ 2 000/µl
  • Neutrofily ≥ 1 500/µL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Sérový kreatinin v rámci ústavní ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockgroft-Gaultova vzorce) pro účastníky s hladinami sérového kreatininu nad ústavní ULN
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin ≤ 3,0 × institucionální ULN s přímým bilirubinem, který je v rámci institucionální ULN)
  • Koagulační parametry (INR, aPTT) ≤ 1,25 × ústavní ULN
• Vhodné jsou pacientky s léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo in situ karcinomem prsu nebo děložního čípku. Pacientky s karcinomem endometria stadia IA jsou způsobilé, pokud jsou splněny následující podmínky: bez vaskulární nebo lymfatické invaze A bez serózní, světlobuněčné histologie nebo histologie 3. stupně. Pacienti s rakovinou časného stadia I nebo II léčení s kurativním záměrem, kteří nemají žádné známky recidivy rakoviny 3 roky po diagnóze a kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako s nízkým rizikem recidivy, jsou způsobilí.
• Účastníci musí mít biopsii schopné onemocnění a být ochotni podstoupit biopsii před léčbou nebo získat archivní vzorek nádoru < 20 měsíců před vstupem do studie.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Navíc ženy mladší 62 let, které nejsou chirurgicky sterilní, musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml, aby se dokumentoval postmenopauzální stav.
• Nivolumab, bevacizumab a rucaparib mohou způsobit poškození plodu nebo riziko pro lidské těhotenství. Z tohoto důvodu musí WOCBP souhlasit s používáním vhodné metody(y) antikoncepce po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby podle doporučení FDA o použití antikoncepce po bevacizumabu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacientky užívající rucaparib by měly okamžitě přerušit léčbu rucaparibem, pokud otěhotní nebo mají podezření, že jsou těhotné.
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• Ženy nesmí kojit
• Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu, v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Specifická kritéria pro kohortu 2 a 3

-Pacienti musí podstoupit zárodečné testování BRCA a nesmí mít zhoubnou mutaci BRCA nebo podezření na ni. Tam, kde bylo provedeno testování nádoru, nejsou způsobilí ani pacienti se škodlivou nebo suspektní škodlivou somatickou mutací BRCA.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s onemocněním refrakterním na platinu nejsou způsobilí. Onemocnění refrakterní na platinu je definováno jako relaps méně než 2 měsíce po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny.
• Pacienti s onemocněním citlivým na platinu s relapsem delším než 12 měsíců po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny nejsou způsobilí.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny.
• Účastníci nesmí přijímat žádné další vyšetřovací agenty, ani se během posledních 4 týdnů neúčastnili zkušebního hodnocení.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že při účasti na této studii nebudou používat přírodní bylinné produkty ani jiné „lidové léky“.
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných bevacizumabu nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo bevacizumab jsou vyloučeni.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 6 měsíců po dokončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu a bevacizumabu. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.

• Pacienti s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění jsou vyloučeni:

  • Anamnéza infarktu myokardu do šesti měsíců
  • Nestabilní angina pectoris
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (klasifikace NYHA III nebo IV) nebo zdokumentovaná kardiomyopatie
  • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
  • Pokud je vyšetření srdeční funkce klinicky indikováno nebo provedeno:

LVEF nižší než normální podle institucionálních směrnic nebo < 55 %, pokud prahová hodnota pro normální není jinak stanovena institucionálními směrnicemi

• Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Pacienti nemusí mít žádné známky již existující nedostatečně kontrolované hypertenze (definované jako systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg) a musí mít normální krevní tlak (≤140/90 mmHg) nastavení kliniky odborným lékařem do 2 týdnů před zahájením studie.
• Klinicky významné onemocnění periferních cév
• Cévní onemocnění včetně aneuryzmatu nebo disekce aorty
• Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo subarachnoidální krvácení v anamnéze
• Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
• Abnormality srdečního vedení vyžadující kardiostimulátor
• Známá anamnéza prodloužení QT/QTc nebo torsades de pointes

• Prodloužení QTc > 470 ms nebo jiná významná abnormalita EKG zaznamenaná během screeningu

  • Proteinurie 2. nebo vyššího stupně (proteinurie 2+ nebo vyšší při analýze moči nebo poměr protein:kreatinin v moči (UPC) ≥ 1,0; pokud jsou provedeny oba testy, měl by být k hodnocení způsobilosti použit UPC) nebo hematurie.
  • Účastníci nemusí mít známky obstrukce střev, břišní píštěle nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců od vstupu do studie. Účastníci se současnými známkami nebo symptomy naznačujícími obstrukci střev včetně časné nebo částečné obstrukce nejsou způsobilí. Účastníci s anamnézou gastrointestinální perforace v kterémkoli časovém bodě nejsou způsobilí.
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
  • Závažná aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik a/nebo hospitalizaci při vstupu do studie.
  • Současná závislost na IV hydrataci nebo TPN.
  • Žádný pacient s anamnézou velké depresivní epizody, bipolární poruchy, obsedantně/kompulzivní poruchy, schizofrenie, s anamnézou pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo myšlenek na vraždu/vraždu podle posouzení zkoušejícího a/nebo na základě nedávného psychiatrického posouzení se nesmí zúčastnit tuto studii bez diskuse a souhlasu studie PI.
  • Nekontrolovaná současná nemoc, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
  • Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění jiné než následující: vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování. absence externího spouštěče.
  • Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku, s výjimkou krátkého podávání kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobené kontaktním alergenem). Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).
  • Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
  • Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  • Důkaz předchozí nebo současné koagulopatie nebo krvácivé diatézy.
  • Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby nivolumabem a bevacizumabem
  • Závažné reakce na infuzi na terapii monoklonálními protilátkami v anamnéze

Specifická kritéria pro kohortu 2 a 3

• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor PARP, se nemohou zapsat do kohorty 2 studie
• Pacienti jsou vyloučeni z kohorty 2 nebo kohorty 3, pokud mají již existující duodenální stent a/nebo jakoukoli gastrointestinální poruchu nebo defekt, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly absorpci rukaparibu.