Nivolumabin/bevasitsumabin/rukaparibin vaiheen II tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologinen tai sytologinen vahvistus epiteelisyövästä, munanjohtimesta tai peritoneaalisesta syövästä. Kaikki histologiat (mukaan lukien seroosit, limakalvot, endometrioidit, kirkassolut, MMMT:t ja sekahistologiat) ovat kelvollisia. Kaikki kasvainluokat ovat kelvollisia.
• Osallistujien on täytynyt saada ensilinjan platinapohjainen kemoterapia-ohjelma
• Osallistujilla on oltava taudin uusiutuminen normaalihoidosta huolimatta.
• Kohortit 1 ja 2: Osallistujat, joilla on platinaresistentti tai platinaherkkä sairaus (12 kuukauden sisällä), ovat kelvollisia. Platinaresistentti sairaus määritellään uusiutuvaksi 6 kuukauden kuluessa viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian annoksesta. Platinaherkkä sairaus määritellään uusiutumiseksi yli 6 kuukautta viimeisen platinapohjaisen kemoterapian annoksen jälkeen. Osallistujat, joilla on platinaherkkä sairaus ja joilla on uusiutuminen 6–12 kuukauden kuluessa viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian annoksesta, ovat kelpoisia. Osallistujat, joilla on primaarinen platinaresistentti sairaus (määritelty etenemisenä tai uusiutuneena 2 kuukauden kuluessa alkuperäisestä platinapohjaisesta kemoterapiasta). kemoterapia) eivät ole tukikelpoisia.

Kohortti 3: Osallistujilla on oltava platinaherkkä sairaus ja heillä on oltava uusiutuminen 6–12 kuukauden (eli 180–365 päivän) kuluessa viimeisen platinapohjaisen kemoterapiaannoksen jälkeen.

• Osallistujat eivät saa olla saaneet enempää kuin 3 aikaisempaa kemoterapiahoitoa. Aikaisempien hormonihoitojen määrää ei ole rajoitettu.
• Osallistujilla tulee olla mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin bevasitsumabia, ovat kelpoisia, ellei ole todisteita aikaisemmasta bevasitsumabista johtuvasta toksisuudesta, jota ei voida hyväksyä.
• Osallistujat eivät ehkä ole saaneet aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millään muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka on erityisesti kohdistettu T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmään. tarkistuspisteiden polut.
• Osallistujien on lopetettava hormonihoito vähintään 1 viikko ennen nivolumabi- ja bevasitsumabihoitoa. Osallistujat voivat jatkaa vaihdevuosien jälkeisten oireiden hoitoon annettavaa hormonikorvaushoitoa.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Arvioitu elinajanodote yli 6 kuukautta.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1

• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä:

  • WBC ≥ 2 000/µL
  • Neutrofiilit ≥ 1500/µL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiini > 9,0 g/dl
  • Seerumin kreatiniini laitoksen ULN:n sisällä tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min (laskettu Cockgroft-Gault-kaavalla) osallistujille, joiden seerumin kreatiniinitaso ylittää laitoksen ULN:n
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen ULN (paitsi Gilbertin syndroomaa sairastavat osallistujat, joiden kokonaisbilirubiini voi olla ≤ 3,0 × laitoksen ULN ja suora bilirubiini on laitoksen ULN:n sisällä)
  • Koagulaatioparametrit (INR, aPTT) ≤ 1,25 × laitoksen ULN
• Potilaat, joilla on hoidettu rajoitetun vaiheen ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on vaiheen IA kohdun limakalvosyöpä, ovat kelvollisia, jos seuraavat ehdot täyttyvät: ilman verisuoni- tai imukudosinvaasiota JA ei seroosia, kirkasta solua tai asteen 3 histologiaa. Potilaat, joilla on varhaisen vaiheen I tai II syöpä ja joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja joilla ei ole merkkejä uusiutuvasta syövästä 3 vuoden kuluttua diagnoosista ja joiden tutkija arvioi, että uusiutumisriski on pieni, ovat kelvollisia.
• Osallistujilla on oltava koepalatauti, ja heidän on oltava valmiita ottamaan esihoitobiopsia tai heillä on oltava arkistokasvainnäyte < 20 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 62-vuotiailla naisilla, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso alle 40 mIU/ml postmenopausaalisen tilan dokumentoimiseksi.
• Nivolumabi, bevasitsumabi ja rukaparibi voivat kumpikin aiheuttaa sikiövaurioita tai riskin ihmisen raskaudelle. Tästä syystä WOCBP:n on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen FDA:n suositusten mukaisesti ehkäisyn käytöstä bevasitsumabin jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Rukaparibia saavien potilaiden tulee välittömästi lopettaa rukaparibin käyttö, jos he tulevat raskaaksi tai epäilevät olevansa raskaana.
• WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen tutkimushoitojen aloittamista.
• Naiset eivät saa imettää
• Osallistujat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka ne olisivat > 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia, aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Kohortin 2 ja 3 erityiskriteerit

- Potilaille on täytynyt tehdä ituradan BRCA-testi, eikä heillä saa olla haitallista tai epäiltyä haitallista BRCA-mutaatiota. Jos kasvaintestaus on suoritettu, potilaat, joilla on haitallinen tai epäillään haitallinen somaattinen BRCA-mutaatio, eivät myöskään ole kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on platinarefraktorinen sairaus, eivät ole tukikelpoisia. Platinaresistentti sairaus määritellään uusiutumiseksi alle 2 kuukautta viimeisen platinapohjaisen kemoterapian annoksen jälkeen.
• Potilaat, joilla on platinaherkkä sairaus, jonka uusiutuminen on yli 12 kuukautta viimeisen platinapohjaisen kemoterapian annoksen jälkeen, eivät ole tukikelpoisia.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Osallistujat eivät saa vastaanottaa muita tutkittavia aineita eivätkä he ole osallistuneet tutkivaan kokeeseen viimeisten 4 viikon aikana.
• Osallistujien on suostuttava olemaan käyttämättä luonnollisia kasviperäisiä tuotteita tai muita "kansanhoitomenetelmiä" osallistuessaan tähän tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita bevasitsumabista tai yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi tai bevasitsumabi, suljetaan pois.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos etäpesäkkeitä on hoidettu eikä magneettikuvauksen (MRI) ole näyttöä etenemisestä vähintään 6 kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen ensimmäistä nivolumabi- ja bevasitsumabi-annosta. Myöskään systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei tarvitse vaatia vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista.

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydän- ja verisuonitaudeista, suljetaan pois:

  • Anamneesissa sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä
  • Epästabiili angina
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Aiempi dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokitus III tai IV) tai dokumentoitu kardiomyopatia
  • Läppäsairaus, jossa on dokumentoitu sydämen toimintahäiriö
  • Jos sydämen toiminnan arviointi on kliinisesti aiheellista tai suoritetaan:

LVEF alle normaalin institutionaalisten ohjeiden mukaan tai < 55 %, jos normaalin kynnysarvoa ei ole toisin määrätty institutionaalisissa ohjeissa

• Mikä tahansa aikaisempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
• Potilailla ei välttämättä ole merkkejä aiemmasta riittämättömästi hallitusta verenpaineesta (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 140 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg), ja heillä on oltava normaali verenpaine (≤ 140/90 mmHg) lääkärin toimesta 2 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista.
• Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus
• Verisuonisairaus, mukaan lukien aortan aneurysma tai dissektio
• Aiemmin aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai subarachnoidaalinen verenvuoto
• Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
• Sydämen johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
• Tunnettu QT/QTc-ajan piteneminen tai torsades de pointes

• QTc-ajan pidentyminen > 470 ms tai muu merkittävä EKG-poikkeama seulonnan aikana

  • Asteen 2 tai korkeampi proteinuria (2+ tai korkeampi proteiini virtsan analyysissä tai virtsan proteiini:kreatiniini (UPC) -suhde ≥ 1,0; jos molemmat testit suoritetaan, kelpoisuuden arvioinnissa tulee käyttää UPC:tä) tai hematuria.
  • Osallistujilla ei välttämättä ole näyttöä suolen tukkeutumisesta, vatsan fistelistä tai vatsansisäisestä paiseesta 6 kuukauden kuluessa tutkimukseen saapumisesta. Osallistujat, joilla on tällä hetkellä suolen tukkeutumiseen viittaavia merkkejä tai oireita, mukaan lukien varhainen tai osittainen tukos, eivät ole kelvollisia. Osallistujat, joilla on ollut maha-suolikanavan perforaatio milloin tahansa, eivät ole tukikelpoisia.
  • Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
  • Vakava aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia ja/tai sairaalahoitoa tutkimukseen tullessa.
  • Nykyinen riippuvuus IV-hydraatiosta tai TPN:stä.
  • Potilaat, joilla on ollut vaikea masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö, pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatuksia tai murha-/murha-ajatuksia tutkijan arvioiden ja/tai äskettäisen psykiatrisen arvion perusteella, eivät saa osallistua tämä tutkimus ilman keskustelua tutkimuksen PI:n kanssa ja sen suostumusta.
  • Hallitsematon nykyinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
  • Potilaat suljetaan pois, jos heillä on jokin muu aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus kuin seuraavat: vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriasis, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ulkoisen laukaisimen puuttuminen.
  • Potilaat suljetaan pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, lukuun ottamatta lyhyttä kortikosteroidihoitoa ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineväriaine). allergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio). Osallistujat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).
  • Potilaat suljetaan pois, jos he ovat positiivisia hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV-vasta-aineen) suhteen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
  • Potilaat suljetaan pois, jos heillä on tiedetty olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tiedossa hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS).
  • Todisteet aikaisemmasta tai nykyisestä koagulopatiasta tai verenvuotodiateesista.
  • Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen nivolumabi- ja bevasitsumabihoidon aloittamista
  • Monoklonaalisen vasta-ainehoidon aiheuttamat vakavat infuusioreaktiot

Kohortin 2 ja 3 erityiskriteerit

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjää, eivät voi ilmoittautua tutkimuksen kohorttiin 2
• Potilaat suljetaan pois kohortista 2 tai kohortista 3, jos heillä on jo pohjukaissuolen stentti ja/tai mikä tahansa maha-suolikanavan häiriö tai vika, joka tutkijan mielestä häiritsee rukaparibin imeytymistä.