MSS、MSI-H、および POLE 変異を有する再発または持続性子宮内膜がん患者におけるアベルマブと、MSS 再発または持続性子宮内膜がん患者におけるアベルマブ/タラゾパリブおよびアベルマブ/アキシチニブ

包含基準:

参加者は、組織型を問わず再発性または持続性の子宮内膜がんの以下のコホートのいずれかに分類される必要があります。

MSI/POLE コホートには、以下の子宮内膜がんが含まれます。

--ミスマッチ修復遺伝子MSH2、MSH6、MLH1およびPMS2の少なくとも1つの発現の免疫組織化学的完全喪失(核免疫反応性の欠如)によって決定されるMSI-H。 この検査は現在、米国のほとんどのセンターで、新たに子宮内膜がんと診断されたすべての患者に対して定期的に行われています。

および/または:

-- POLE 変異、すなわち、標的配列決定または他の次世代配列決定アッセイによって決定される、ポリメラーゼ e (POLE) のエキソヌクレアーゼ ドメイン (アミノ酸残基 268-471) に変異を有することが知られている子宮内膜がん。 腫瘍の POLE 遺伝子（アミノ酸残基 268-471）のエキソヌクレアーゼ ドメインの変異を記録する臨床検査改善修正条項（CLIA）承認のゲノム検査は、POLE 変異の存在の証拠として受け入れられ、この患者への分類につながります。コホート。

MSS コホートには以下が含まれます。

• すべてのミスマッチ修復遺伝子MSH2、MSH6、MLH1、およびPMS2の正常な免疫組織化学的核発現によって決定されるMSSである子宮内膜がん。 POLE 変異の配列が決定されていない腫瘍 (すなわち、 彼らの POLE 突然変異の状態は不明です) しかし、MSS であり、このコホートに含まれます。

  • すべての患者は、RECIST 1.1 で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります。 測定可能な疾患は、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 CT、MRI、または臨床検査によるキャリパー測定で測定した場合、各病変は >= 10 mm でなければなりません。または胸部X線で測定した場合>= 20 mm。 CTまたはMRIで測定した場合、リンパ節は短軸で15mmを超えている必要があります。
  • 前治療：
• 以前の治療の上限はありませんが、患者は子宮内膜癌の管理のために以前に化学療法レジメンを1つ受けていなければなりません。 初期治療には、化学療法、化学療法および放射線療法、および/または地固め/維持療法が含まれる場合があります。 放射線増感剤として一次放射線と併用して投与されるプラチナベースの化学療法（単剤プラチナまたはプラチナダブレット）は、全身化学療法レジメンとしてカウントされます。 さらに、アジュバント設定で化学療法のみを受けた患者は、研究の対象となります。
• 以前のホルモン療法は許可されています。
• 患者は、PD-1/PD-L1 経路を標的とするどのクラスの薬剤も投与されていてはなりません。
• -患者は以前にPARP阻害剤療法を受けていてはなりません（アベルマブ/タラゾパリブコホートのみを検討している患者の場合）。

• -患者は以前にアキシチニブを受けていてはなりません（アベルマブ/アキシチニブコホートのみを検討している患者の場合）。

  • 18 歳以上。 18歳未満の参加者におけるアベルマブ、タラゾパリブ、および/またはアキシチニブの使用に関する不十分な用量または有害事象のデータが現在入手可能であるため、子供は研究から除外されています。 子宮内膜がんは、小児集団では非常にまれです。
  • -ECOGパフォーマンスステータス0または1（ECOGパフォーマンスステータス基準については付録Aを参照）。
  • 癌組織のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロック、または元の手術または生検、または再発疾患の生検からの 15 枚の染色されていない 5 ミクロンのスライドの入手可能性。
  • 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
• 絶対好中球数 >1,500/mcL
• 血小板 >100,000/mcL
• ヘモグロビン≧9g/dL
• 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 機関の正常上限
• クレアチニンが正常な制度的制限内または
• クレアチニンクリアランス ≥60 mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2。

注意: クレアチニン クリアランス (CLCR) は、Cockcroft-Gault 式に従って次のように推定する必要があります。

CLCR={[(140-年齢) × 体重)]/(72 × SCR)} × 0.85 ここで、CLCR (クレアチニンクリアランス) は mL/分で測定され、年齢は年で表され、体重はキログラム (kg) で表され、SCR は(血清クレアチニン) mg/dL。

注: 中等度の腎障害 (30-59 mL/分の推定クレアチニン クリアランスとして定義) の患者は、0.75 mg PO QD でタラゾパリブの減量開始用量を受け取ります。

• アベルマブは妊娠中および授乳中の影響が不明であり、催奇形性の可能性がある薬剤であるため、参加者は妊娠中または授乳中であってはなりません。 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性 (すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術) または閉経後 (別の医学的原因のない月経がない 12 か月以上と定義される) の女性として定義されます。 -血清妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）スクリーニングで陰性。
• 発育中のヒト胎児に対するアベルマブの影響は不明です。 この理由と、いくつかの免疫調節剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• 以前の治療の毒性（脱毛症と感覚神経障害を除く）は、修正された NCI 有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン 4 に従ってグレード 2 未満に解決する必要があります。すべての適切な治療領域は、CTCAE バージョン 4 のコピーにアクセスできる必要があります。 CTCAE バージョン 4 のコピーは、CTEP Web サイト (http://ctep.cancer.gov) からダウンロードできます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

アベルマブ/アキシチニブ コホートの追加の選択基準:

• 参加者は、降圧薬の有無にかかわらず、適切に管理された血圧 (BP) を持っている必要があります。これは、スクリーニング時に少なくとも 1 時間間隔をあけて取得した 2 つの別々の血圧測定値で、収縮期血圧が 140 mmHg 以下、拡張期血圧が 90 mmHg 以下である必要があります。
• 参加者は、マルチゲート取得 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) のいずれかによって評価されるように、LVEF ≥ 正常下限 (LLN) を持っている必要があります。

除外基準:

• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• 既知の脳転移のある参加者は、予後が悪く、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。
• -アベルマブまたはその製剤中の成分、またはアベルマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 -モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応（グレード≥3 NCI CTCAE v 4.03）、アナフィラキシーの既往、または制御されていない喘息（つまり、部分的に制御された喘息の3つ以上の特徴）
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、または免疫チェックポイント阻害剤を標的とする他​​の治験薬による治療歴のある参加者。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）に関連する病気で、免疫刺激療法の有効性を損なう可能性があります。
• HBV表面抗原の陽性検査
• C型肝炎抗体陽性および確認HCV RNA検査陽性。 HCV抗体が陰性の場合、確認のためのHCV RNA検査は必要ありません。 C型肝炎抗体が陽性の場合、確認用のHCV RNA検査を実施する必要があり、陰性の場合、参加者は資格があります。
• -コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ステロイドがホルモン補充の目的でのみ投与され、1日あたり≤10 mgまたは10 mg相当のプレドニゾンで投与される場合に適格です
• -全身療法を必要とする活動性感染症。

• -登録前7日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用 この除外基準に対する次の例外：

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）;
  • プレドニゾンまたは同等の 10 mg/日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド;
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）。
• 免疫刺激剤の投与により悪化する可能性のある活動性の自己免疫疾患。 -I型糖尿病、白斑、乾癬、免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者は適格です。
• -同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植。
• -研究登録前の4週間以内の腸閉塞の臨床的または放射線学的証拠、登録前の最後の4週間の制御されていない下痢、または炎症性腸疾患の病歴などの重度の胃腸状態。
• -症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前6か月未満）、心筋梗塞（登録前6か月未満）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラスII以上） )、または投薬を必要とする深刻な不整脈。
• 既知のアルコールまたは薬物乱用。
• 別の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、次の状況を除いて不適格です: 他の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、少なくとも 5 年間無病であり、研究者によって再発のリスクが低いと見なされている場合に適格です。その悪性の。 過去 5 年以内に診断および治療された場合、以下のがんを有する個人が対象となります: 非浸潤性乳癌、非浸潤性子宮頸がん、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
• -他のすべての重大な疾患（たとえば、炎症性腸疾患、制御されていない喘息）、治験責任医師の意見では、被験者の試験治療への耐性を損なう可能性があります。
• -インフォームドコンセントの理解またはレンダリングを禁止する精神医学的状態
• 不活化ワクチンの投与を除き、アベルマブの初回投与から 4 週間以内および治験中のワクチン接種は禁止されています。
• 患者は、この研究に参加している間、天然ハーブ製品または他の「民間療法」を使用することはできません. 漢方薬には、セントジョンズワート、カバ、マオウ（マオウ）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参が含まれますが、これらに限定されません。

アベルマブ/アキシチニブ コホートの追加除外基準:

• 尿検査で1+以上のタンパク尿またはUPCRが1以上の参加者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間の尿収集を受けます。 尿タンパクが 1 g/24 時間を超える参加者は対象外となります。
• 腸または漿膜の関与が懸念される参加者は、抗血管新生剤による穿孔または瘻孔のリスクがあるため、不適格となります。
• 参加者は、内視鏡検査または結腸内視鏡検査によって文書化された解決の証拠なしに、臨床的に重大な吐血、血便、または下血によって証明されるように、過去3か月間に活発な消化管出血がある場合は不適格となります。
• 参加者は、経口ビタミン K 拮抗薬、新規経口抗凝固薬 (NOAC)、または直接トロンビン阻害薬や直接第 Xa 因子阻害薬を含む直接経口抗凝固薬 (DOAC) による抗凝固療法を使用している場合、対象外となります。 低分子量ヘパリンの治療的使用は許可されています。 中心静脈アクセスデバイスの開存性を維持するために必要な低用量ヘパリンは許可されています。
• -サイクル1の1日目の治療に先立つ4週間以内のグレード3以上の出血。
• -CTCAE Grade≧2の進行中の不整脈、またはQTc間隔の延長> 500ミリ秒

• 以下のいずれかであることが知られている薬物または食品による治療の現在の使用または予想される必要性:

  • 強力な CYP3A4/5 阻害剤 (グレープフルーツ ジュース、グレープフルーツ関連の果物 (セビリア オレンジ、ザボン)、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、ネファゾドン、ロピナビル、トロレアンドマイシン、ミベフラジル、コニバプタン。 全身吸収が最小限であると考えられる場合、これらの薬剤の局所使用は許可されます。
  • フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワートを含むがこれらに限定されない、サイクル1の1日目の治療の10日以内の投与を含む強力なCYP3A4 / 5誘導剤。