Avelumabe em pacientes com MSS, MSI-H e câncer de endométrio recorrente ou persistente com mutação POLE e de avelumabe/talazoparibe e avelumabe/axitinibe em pacientes com câncer de endométrio recorrente ou persistente com MSS

Critério de inclusão:

Os participantes devem ser classificados em uma das seguintes coortes de câncer de endométrio recorrente ou persistente de qualquer histologia:

A coorte MSI/POLE inclui cânceres de endométrio que são:

--MSI-H conforme determinado por imuno-histoquímica completa perda de expressão (ausência de imunorreatividade nuclear) de pelo menos um dos genes de reparo de incompatibilidade MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2. Este teste agora é feito rotineiramente para cada paciente recém-diagnosticada com câncer de endométrio na maioria dos centros nos EUA.

E/OU:

--Pole-mutado, ou seja, câncer endometrial conhecido por abrigar mutações no domínio da exonuclease (resíduos de aminoácidos 268-471) da polimerase e (POLE), conforme determinado por sequenciamento direcionado ou outro ensaio de sequenciamento de próxima geração. Qualquer teste genômico aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) documentando mutações no domínio exonuclease do gene POLE (resíduos de aminoácidos 268-471) no tumor será aceito como prova da presença de mutações POLE e levará à classificação neste paciente coorte.

As coortes MSS incluem:

• Cânceres de endométrio que são MSS conforme determinado pela expressão nuclear imuno-histoquímica normal de todos os genes de reparo de incompatibilidade MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2. Tumores que não foram sequenciados para mutações POLE (i.e. seu status de mutação POLE é desconhecido), mas são MSS, serão incluídos nesta coorte.

  • Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ter >= 10 mm quando medida por TC, RM ou medida com paquímetro por exame clínico; ou >= 20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os linfonodos devem ter > 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM.
  • Terapia prévia:
• Não há limite máximo de terapias anteriores, mas as pacientes devem ter feito um regime quimioterápico anterior para o tratamento do carcinoma endometrial. O tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção. Qualquer quimioterapia à base de platina (agente único de platina ou qualquer dupleto de platina) administrada em conjunto com radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica. Além disso, os pacientes que receberam quimioterapia apenas no cenário adjuvante serão elegíveis para o estudo.
• A terapia hormonal prévia é permitida.
• Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma classe de medicamentos direcionados à via PD-1/PD-L1.
• Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma terapia prévia com inibidor de PARP (somente para pacientes considerados para a coorte de avelumabe/talazoparibe).

• Os pacientes NÃO devem ter recebido axitinibe anteriormente (somente para pacientes considerados para a coorte de avelumabe/axitinibe).

  • Idade de 18 anos ou mais. Como atualmente estão disponíveis dados insuficientes de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de Avelumabe, talazoparibe e/ou axitinibe em participantes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas do estudo. O câncer de endométrio é muito raro na população pediátrica.
  • Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (consulte o Apêndice A para os critérios de status de desempenho ECOG).
  • Disponibilidade de um bloco de tecido cancerígeno fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) OU 15 lâminas de 5 mícrons não coradas da cirurgia ou biópsia original ou de uma biópsia de doença recorrente.
  • Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:
• contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mcL
• plaquetas >100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 9g/dL
• bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
• creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
• depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

Observação: a depuração da creatinina (CLCR) deve ser estimada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault como:

CLCR={[(140-idade) × peso)]/(72 x SCR)} × 0,85 onde CLCR (depuração de creatinina) é medido em mL/min, idade é expressa em anos, peso em quilogramas (kg) e SCR (creatinina sérica) em mg/dL.

OBSERVAÇÃO: Pacientes com insuficiência renal moderada (definida como uma depuração de creatinina estimada de 30-59 mL/min) receberão uma dose inicial reduzida de Talazoparibe a 0,75 mg PO QD.

• A participante não deve estar grávida ou amamentando, visto que o avelumabe é um agente com efeitos desconhecidos na gravidez e amamentação e potencial para teratogênese. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa (definida como ≥ 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa). Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem.
• Os efeitos de avelumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque alguns agentes imunomoduladores são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• As toxicidades da terapia anterior (exceto alopecia e neuropatia sensorial) devem ser resolvidas para <grau 2 de acordo com o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4 revisada. Todas as áreas de tratamento apropriadas devem ter acesso a uma cópia da versão 4 do CTCAE. Uma cópia do CTCAE versão 4 pode ser baixada do site da CTEP em: http://ctep.cancer.gov.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão adicionais para a coorte de avelumabe/axitinibe:

• Os participantes devem ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA sistólica que deve ser ≤140 mmHg e PA diastólica que deve ser ≤90 mmHg em duas leituras separadas de PA feitas com pelo menos 1 hora de intervalo na triagem.
• Os participantes devem ter LVEF ≥ limite inferior do normal (LLN), conforme avaliado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas ao avelumabe ou a qualquer componente de suas formulações, ou compostos de composição química ou biológica semelhante ao avelumabe. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
• Participantes com histórico de tratamento com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou outros agentes em investigação que tenham como alvo os inibidores do ponto de controle imunológico.
• Doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), que pode comprometer a eficácia da terapia imunoestimulante.
• Teste positivo para antígeno de superfície do HBV
• Anticorpo positivo para hepatite C e teste confirmatório de RNA do VHC positivo. O teste confirmatório de HCV RNA não é necessário se o anticorpo HCV for negativo. Se o anticorpo da hepatite C for positivo, o teste confirmatório de RNA do VHC deve ser feito e, se for negativo, os participantes são elegíveis.
• Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da inscrição com as seguintes exceções a este critério de exclusão:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Condições gastrointestinais graves, como evidência clínica ou radiológica de obstrução intestinal dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, diarreia descontrolada nas últimas 4 semanas antes da inscrição ou história de doença inflamatória intestinal.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas.
• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele.
• Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma não controlada), que, na opinião do Investigador, podem prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental.
• Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Os pacientes não podem usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" durante a participação neste estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.

Critérios de exclusão adicionais para a coorte de avelumabe/axitinibe:

• Os participantes com proteinúria >1+ no exame de urina ou UPCR >1 serão submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Os participantes com proteína na urina >1 g/24 horas não serão elegíveis.
• Os participantes com suspeita de envolvimento intestinal ou seroso serão inelegíveis devido ao risco de perfuração ou fistulização com agentes antiangiogênicos.
• Os participantes serão inelegíveis se tiverem sangramento gastrointestinal ativo, conforme evidenciado por hematêmese clinicamente significativa, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia.
• Os participantes serão inelegíveis se estiverem usando terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K, novos anticoagulantes orais (NOACs) ou anticoagulantes orais diretos (DOACs), incluindo inibidores diretos da trombina e inibidores diretos do fator Xa. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido. Heparina em baixa dose necessária para manutenção da permeabilidade de dispositivos de acesso venoso central é permitida.
• Hemorragia de grau ≥3 nas 4 semanas anteriores ao tratamento do Dia 1 do Ciclo 1.
• Arritmias cardíacas contínuas de Grau CTCAE≥2 ou prolongamento do intervalo QTc para >500 mseg

• Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são conhecidos por serem:

  • Inibidores fortes do CYP3A4/5, incluindo administração dentro de 10 dias antes do tratamento do Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, entre outros, suco de toranja, frutas relacionadas à toranja (laranjas de Sevilha, pomelos), cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil, conivaptan. O uso tópico dessas medicações é permitido se a absorção sistêmica for considerada mínima.
  • Indutores fortes do CYP3A4/5, incluindo administração dentro de 10 dias antes do tratamento do Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, entre outros, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João.