Avelumab hos pasienter med MSS, MSI-H og POLE-mutert tilbakevendende eller vedvarende endometriekreft og av Avelumab/Talazoparib og Avelumab/Axitinib hos pasienter med MSS tilbakevendende eller vedvarende endometriekreft

Inklusjonskriterier:

Deltakere må klassifiseres i en av følgende kohorter av tilbakevendende eller vedvarende endometriekreft av enhver histologi:

MSI/POLE-kohorten inkluderer endometriekreft som er:

--MSI-H som bestemt ved immunhistokjemisk fullstendig tap av ekspresjon (fravær av kjernefysisk immunreaktivitet) av minst ett av mismatch reparasjonsgenene MSH2, MSH6, MLH1 og PMS2. Denne testen gjøres nå rutinemessig for hver nydiagnostisert endometriekreftpasient i de fleste sentre i USA.

Og/ELLER:

--POLE-muterte, dvs. endometriekreft kjent for å inneholde mutasjoner i eksonukleasedomenet (aminosyrerestene 268-471) av polymerase e (POLE) som bestemt ved målrettet sekvensering eller annen neste generasjons sekvenseringsanalyse. Eventuelle Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkjente genomiske tester som dokumenterer mutasjoner i eksonukleasedomenet til POLE-genet (aminosyrerester 268-471) i svulsten vil bli akseptert som bevis på tilstedeværelse av POLE-mutasjoner og vil føre til klassifisering i denne pasienten kohort.

MSS-kohortene inkluderer:

• Endometriekreft som er MSS som bestemt av normal immunhistokjemisk kjernefysisk ekspresjon av alle mismatch-reparasjonsgenene MSH2, MSH6, MLH1 og PMS2. Tumorer som ikke er sekvensert for POLE-mutasjoner (dvs. deres POLE-mutasjonsstatus er ukjent), men er MSS, vil bli inkludert i denne kohorten.

  • Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres). Hver lesjon må være >= 10 mm når den måles med CT, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse; eller >= 20 mm målt med røntgen thorax. Lymfeknuter må være > 15 mm i kort akse når de måles med CT eller MR.
  • Tidligere terapi:
• Det er ingen øvre grense for tidligere behandlinger, men pasienter må ha hatt ett tidligere kjemoterapeutisk regime for behandling av endometriekarsinom. Innledende behandling kan omfatte kjemoterapi, kjemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedlikeholdsbehandling. Enhver platinabasert kjemoterapi (single agent platina eller platina dublett) administrert i forbindelse med primær stråling som en radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kjemoterapiregime. Videre vil pasienter som kun har fått kjemoterapi i adjuvant setting være kvalifisert for studien.
• Forutgående hormonbehandling er tillatt.
• Pasienter må IKKE ha mottatt noen klasse legemidler målrettet mot PD-1/PD-L1-veien.
• Pasienter må IKKE ha mottatt noen tidligere PARP-hemmerbehandling (kun for pasienter som vurderes for avelumab/talazoparib-kohorten).

• Pasienter må IKKE ha mottatt axitinib tidligere (kun for pasienter som vurderes for avelumab/axitinib-kohorten).

  • Alder 18 år eller eldre. Fordi utilstrekkelige doserings- eller bivirkningsdata for øyeblikket er tilgjengelig for bruk av Avelumab, talazoparib og/eller axitinib hos deltakere < 18 år, er barn ekskludert fra studien. Endometriekreft er svært sjelden i den pediatriske befolkningen.
  • ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1 (referansevedlegg A for ECOG-ytelsesstatuskriterier).
  • Tilgjengelighet av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk av kreftvev ELLER 15 ufargede 5-mikrons lysbilder fra den opprinnelige operasjonen eller biopsien eller fra en biopsi av tilbakevendende sykdom.
  • Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• absolutt nøytrofiltall >1500/mcL
• blodplater >100 000/mcL
• hemoglobin ≥ 9g/dL
• total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
• kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
• kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

Vennligst merk: kreatininclearance (CLCR) bør estimeres i henhold til Cockcroft-Gault-formelen som:

CLCR={[(140-alder) × vekt)]/(72 x SCR)} × 0,85 der CLCR (kreatininclearance) er målt i ml/min, alder er uttrykt i år, vekt i kilogram (kg) og SCR (serumkreatinin) i mg/dL.

MERK: Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (definert som en estimert kreatininclearance på 30-59 ml/min) vil få en redusert startdose av Talazoparib ved 0,75 mg PO QD.

• Deltakeren må ikke være gravid eller ammende siden avelumab er et middel med ukjente effekter ved graviditet og amming og potensial for teratogenese. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal (definert som ≥ 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak). Serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ ved screening.
• Effekten av avelumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi enkelte immunmodulerende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Toksisiteter ved tidligere behandling (unntatt alopecia og sensorisk nevropati) bør løses til < grad 2 i henhold til de reviderte NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4. Alle passende behandlingsområder bør ha tilgang til en kopi av CTCAE versjon 4. En kopi av CTCAE versjon 4 kan lastes ned fra CTEP-nettstedet på: http://ctep.cancer.gov.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ytterligere inklusjonskriterier for avelumab/axitinib-kohorten:

• Deltakerne må ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som systolisk BP som må være ≤140 mmHg og diastolisk BP som må være ≤90 mmHg på to separate BP-avlesninger tatt med minst 1 times mellomrom ved screening.
• Deltakerne må ha LVEF ≥ nedre normalgrense (LLN) som vurderes ved enten multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet avelumab eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, eller forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som avelumab. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)
• Deltakere med en historie med behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller andre undersøkelsesmidler som er rettet mot immunsjekkpunkthemmere.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom, som kan kompromittere effekten av immunstimulerende terapi.
• Positiv test for HBV overflateantigen
• Positivt hepatitt C-antistoff og positiv bekreftende HCV RNA-test. Den bekreftende HCV RNA-testen er ikke nødvendig hvis HCV-antistoffet er negativt. Hvis hepatitt C-antistoff er positivt, bør den bekreftende HCV RNA-testen utføres, og hvis den er negativ, er deltakerne kvalifisert.
• Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før innmelding med følgende unntak fra dette eksklusjonskriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Alvorlige gastrointestinale tilstander som kliniske eller radiologiske tegn på tarmobstruksjon innen 4 uker før studiestart, ukontrollert diaré de siste 4 ukene før registrering, eller historie med inflammatorisk tarmsykdom.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Alle andre betydelige sykdommer (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert astma), som etter etterforskerens mening kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling.
• Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke
• Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under utprøving er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner.
• Pasienter kan ikke bruke naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler" mens de deltar i denne studien. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.

Ytterligere eksklusjonskriterier for avelumab/axitinib-kohorten:

• Deltakere som har >1+ proteinuri ved urinanalyse eller UPCR >1 vil gjennomgå en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Deltakere med urinprotein >1 g/24-timer vil ikke være kvalifisert.
• Deltakere med bekymring for tarm- eller serosal involvering vil ikke være kvalifisert på grunn av risikoen for perforering eller fistulisering med anti-angiogene midler.
• Deltakere vil ikke være kvalifisert hvis de har aktiv gastrointestinal blødning, som bevist av klinisk signifikant hematemese, hematochezia eller melena i løpet av de siste 3 månedene uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi.
• Deltakere vil ikke være kvalifisert hvis de bruker antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister, nye orale antikoagulanter (NOAC) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC), inkludert direkte trombinhemmere og direkte faktor Xa-hemmere. Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin er tillatt. Lavdose heparin som kreves for å opprettholde åpenheten til enheter for sentral venetilgang er tillatt.
• Grad ≥3 blødning innen 4 uker før syklus 1 dag 1 behandling.
• Pågående hjerterytmeforstyrrelser av CTCAE Grade≥2, eller forlengelse av QTc-intervallet til >500 msek.

• Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler eller matvarer som er kjent for å være enten:

  • Sterke CYP3A4/5-hemmere, inkludert administrering innen 10 dager før syklus 1 dag 1 behandling, inkludert, men ikke begrenset til, grapefruktjuice, grapefruktrelaterte frukter (Sevilla-appelsiner, pomelos), ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil, konivaptan. Lokal bruk av disse medisinene er tillatt dersom systemisk absorpsjon anses som minimal.
  • Sterke CYP3A4/5-induktorer, inkludert administrering innen 10 dager før syklus 1 dag 1 behandling, inkludert men ikke begrenset til fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesurt.