MSS, MSI-H 및 POLE 돌연변이 재발성 또는 지속성 자궁내막암 환자의 아벨루맙 및 MSS 재발성 또는 지속성 자궁내막암 환자의 아벨루맙/탈라조파립 및 아벨루맙/악시티닙

포함 기준:

참여자는 모든 조직학의 재발성 또는 지속성 자궁내막암의 다음 코호트 중 하나로 분류되어야 합니다.

MSI/POLE 코호트에는 다음과 같은 자궁내막암이 포함됩니다.

-- MSH2, MSH6, MLH1 및 PMS2 중 적어도 하나의 불일치 복구 유전자의 면역조직화학적 완전한 발현 상실(핵 면역반응성의 부재)에 의해 결정된 MSI-H. 이 테스트는 현재 미국 대부분의 센터에서 새로 진단받은 모든 자궁내막암 환자에 대해 일상적으로 수행됩니다.

및/또는:

-- POLE-돌연변이, 즉 표적 시퀀싱 또는 기타 차세대 시퀀싱 분석에 의해 결정된 폴리머라제 e(POLE)의 엑소뉴클레아제 도메인(아미노산 잔기 268-471)에 돌연변이가 있는 것으로 알려진 자궁내막암. 종양에서 POLE 유전자의 엑소뉴클레아제 도메인(아미노산 잔기 268-471)의 돌연변이를 문서화하는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 승인 게놈 테스트는 POLE 돌연변이 존재의 증거로 인정되며 이 환자로 분류됩니다. 보병대.

MSS 집단에는 다음이 포함됩니다.

• 모든 불일치 복구 유전자 MSH2, MSH6, MLH1 및 PMS2의 정상 면역조직화학적 핵 발현에 의해 결정되는 MSS인 자궁내막암. POLE 돌연변이에 대해 시퀀싱되지 않은 종양(즉, 그들의 POLE 돌연변이 상태는 알 수 없음) MSS이며 이 코호트에 포함될 것입니다.

  • 모든 환자는 RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 측정 가능한 질병은 적어도 하나의 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 정확하게 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의됩니다. 각 병변은 CT, MRI 또는 ​​임상 시험에 의한 캘리퍼 측정으로 측정할 때 >= 10mm여야 합니다. 또는 >= 흉부 X-선으로 측정했을 때 20 mm. 림프절은 CT 또는 MRI로 측정할 때 단축이 15mm 이상이어야 합니다.
  • 이전 치료:
• 이전 요법의 상한선은 없지만 환자는 자궁내막 암종 관리를 위해 이전에 한 가지 화학 요법을 받았어야 합니다. 초기 치료에는 화학 요법, 화학 요법 및 방사선 요법 및/또는 강화/유지 요법이 포함될 수 있습니다. 방사선 증감제로서 1차 방사선과 함께 투여되는 모든 백금 기반 화학 요법(백금 단일 제제 또는 이중 백금)은 전신 화학 요법으로 간주됩니다. 또한, 보조 설정에서 화학 요법만 받은 환자는 연구 대상이 됩니다.
• 사전 호르몬 요법이 허용됩니다.
• 환자는 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 어떤 종류의 약물도 받은 적이 없어야 합니다.
• 환자는 이전에 PARP 억제제 요법을 받은 적이 없어야 합니다(아벨루맙/탈라조파립 코호트에 대해서만 고려되는 환자의 경우).

• 환자는 이전에 악시티닙을 투여받은 적이 없어야 합니다(아벨루맙/악시티닙 코호트에 대해서만 고려되는 환자의 경우).

  • 18세 이상. 현재 18세 미만 참가자의 Avelumab, talazoparib 및/또는 axitinib 사용에 대한 용량 부족 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 어린이는 연구에서 제외됩니다. 자궁내막암은 소아 인구에서 매우 드뭅니다.
  • ECOG 수행 상태 0 또는 1(ECOG 수행 상태 기준은 부록 A 참조).
  • 암 조직의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 블록 또는 원래 수술이나 생검 또는 재발성 질환의 생검에서 얻은 15개의 염색되지 않은 5미크론 슬라이드의 가용성.
  • 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
• 절대 호중구 수 >1,500/mcL
• 혈소판 >100,000/mcL
• 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
• 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 제도적 정상 상한치
• 정상적인 제도적 한계 내의 크레아티닌 또는
• 크레아티닌 청소율 ≥60mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2.

참고: 크레아티닌 청소율(CLCR)은 다음과 같이 Cockcroft-Gault 공식에 따라 추정해야 합니다.

CLCR={[(140세) × 체중)]/(72 × SCR)} × 0.85 여기서 CLCR(크레아티닌 청소율)은 mL/min으로 측정하고 연령은 년으로, 체중은 킬로그램(kg)으로 표시하고 SCR은 (혈청 크레아티닌)(mg/dL).

참고: 중등도의 신장애 환자(예상 크레아티닌 청소율 30-59mL/분으로 정의됨)는 감소된 시작 용량의 Talazoparib를 0.75mg PO QD로 투여받습니다.

• 아벨루맙이 임신 및 모유 수유에 미치는 영향이 알려지지 않았으며 기형 발생 가능성이 있다는 점을 감안할 때 참가자는 임신 중이거나 모유 수유 중이어서는 안 됩니다. 가임 여성은 외과적으로 불임이 아니거나(즉, 양측 난관 결찰술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁 절제술) 폐경 후(다른 의학적 원인 없이 월경 없이 ≥ 12개월로 정의됨)로 정의됩니다. 선별검사에서 음성인 혈청 임신 검사(가임 여성의 경우).
• 발달 중인 인간 태아에 대한 아벨루맙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 일부 면역조절제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 이전 요법의 독성(탈모증 및 감각 신경병증 제외)은 개정된 NCI 부작용에 대한 일반 용어 기준(CTCAE) 버전 4에 따라 < 등급 2로 해결되어야 합니다. 모든 적절한 치료 영역은 CTCAE 버전 4의 사본에 액세스할 수 있어야 합니다. CTCAE 버전 4의 사본은 CTEP 웹사이트(http://ctep.cancer.gov)에서 다운로드할 수 있습니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

아벨루맙/악시티닙 코호트에 대한 추가 포함 기준:

• 참가자는 항고혈압제를 사용하거나 사용하지 않고 적절하게 조절된 혈압(BP)을 가지고 있어야 합니다. 이는 스크리닝 시 최소 1시간 간격으로 측정한 두 개의 개별 BP 판독값에서 수축기 혈압이 140mmHg 이하이고 확장기 혈압이 90mmHg 이하로 정의됩니다.
• 참가자는 MUGA(Multigated Acquisition) 스캔 또는 ECHO(Echocardiogram)로 평가할 때 LVEF ≥ 정상 하한(LLN)이 있어야 합니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 4주 이내에(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 참가자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인해 부작용에서 회복되지 않은 참가자.
• 다른 조사 요원을 받고 있는 참여자.
• 알려진 뇌 전이가 있는 참가자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.
• 아벨루맙 또는 그 제제의 성분 또는 아벨루맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력. 단클론 항체(Grade ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03)에 대한 알려진 중증 과민 반응, 아나필락시스 병력 또는 조절되지 않는 천식(즉, 부분적으로 조절되는 천식의 3가지 이상의 특징)
• 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 CTLA-4 또는 면역관문억제제를 표적으로 하는 기타 연구용 제제로 치료한 이력이 있는 참가자.
• 면역자극 요법의 효능을 손상시킬 수 있는 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병.
• HBV 표면 항원 양성 검사
• C형 간염 항체 양성 및 확증적 HCV RNA 검사 양성. HCV 항체가 음성이면 확증적 HCV RNA 검사가 필요하지 않습니다. C형 간염 항체가 양성인 경우 확증적 HCV RNA 검사를 실시해야 하며 음성인 경우 참여 자격이 있습니다.
• 코르티코스테로이드로 호르몬 대체를 필요로 하는 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체의 목적으로만 투여되고 용량이 ≤ 10 mg 또는 1일당 10 mg 상당의 프레드니손인 경우 적격입니다.
• 전신 치료가 필요한 활동성 감염.

• 이 제외 기준에 대한 다음 예외를 제외하고 등록 전 7일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다.

  • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사);
  • 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드;
  • 과민 반응에 대한 사전 투약으로서의 스테로이드(예: CT 스캔 사전 투약).
• 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역질환. 면역 억제 치료가 필요하지 않은 I형 당뇨병, 백반증, 건선, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증 환자가 자격이 있습니다.
• 동종 줄기세포 이식을 포함한 이전 장기 이식.
• 연구 시작 전 4주 이내에 장 폐쇄의 임상적 또는 방사선학적 증거, 등록 전 마지막 4주 동안 조절되지 않는 설사, 또는 염증성 장 질환의 병력과 같은 심각한 위장 상태.
• 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발 질환.
• 임상적으로 중요한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근 경색증(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(≥ New York Heart Association Classification Class II ), 또는 약물이 필요한 심각한 심장 부정맥.
• 알려진 알코올 또는 약물 남용.
• 다른 악성 종양의 병력이 있는 개인은 다음 상황을 제외하고 자격이 없습니다. 다른 악성 병력이 있는 개인은 최소 5년 동안 질병이 없었고 조사관이 재발 위험이 낮은 것으로 간주하는 경우 자격이 있습니다. 그 악성. 다음 암을 가진 개인은 지난 5년 이내에 진단 및 치료를 받은 경우 자격이 있습니다: 상피내 유방암, 상피내 자궁경부암, 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종.
• 조사자의 의견에 따라 시험 치료에 대한 피험자의 내성을 손상시킬 수 있는 다른 모든 중요한 질병(예: 염증성 장 질환, 조절되지 않는 천식).
• 정보에 입각한 동의를 이해하거나 제공하는 것을 금지하는 모든 정신과적 상태
• 불활성화 백신 투여를 제외하고 아벨루맙의 첫 번째 투여 4주 이내 및 시험 기간 동안의 예방접종은 금지됩니다.
• 환자는 본 연구에 참여하는 동안 천연 허브 제품 또는 기타 "민간 요법"을 사용할 수 없습니다. 한약에는 St. John's Wort, Kava, ephedra(ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone(DHEA), yohimbe, saw palmetto 및 인삼이 포함되나 이에 국한되지 않습니다.

아벨루맙/악시티닙 코호트에 대한 추가 제외 기준:

• 요검사에서 >1+ 단백뇨 또는 UPCR >1인 참가자는 단백뇨의 정량적 평가를 위해 24시간 소변 수집을 받게 됩니다. 소변 단백질이 >1g/24시간인 참가자는 자격이 없습니다.
• 장 또는 장막 침범이 우려되는 참가자는 천공 또는 항혈관신생제의 누공 위험으로 인해 부적격합니다.
• 참가자는 지난 3개월 동안 임상적으로 유의한 토혈, 혈변 또는 혈변으로 입증된 활동성 위장관 출혈이 있는 경우 내시경 또는 대장내시경으로 문서화된 해결 증거 없이 자격이 없습니다.
• 참가자는 직접 트롬빈 억제제 및 직접 인자 Xa 억제제를 포함하여 경구용 비타민 K 길항제, 신규 경구용 항응고제(NOAC) 또는 직접 경구용 항응고제(DOAC)로 항응고 요법을 사용하는 경우 자격이 없습니다. 저분자량 ​​헤파린의 치료적 사용이 허용됩니다. 중심 정맥 접근 장치의 개통 유지에 필요한 저용량 헤파린은 허용됩니다.
• 1주기 1일 치료 전 4주 이내에 3등급 이상의 출혈.
• CTCAE 등급≥2의 진행 중인 심장 부정맥 또는 QTc 간격이 >500msec로 연장됨

• 다음 중 하나로 알려진 약물 또는 식품으로 현재 사용 중이거나 예상되는 치료 필요성:

  • 자몽 주스, 자몽 관련 과일(세비야 오렌지, 포멜로), 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르 네파조돈, 로피나비르, 트롤레안도마이신, 미베프라딜, 코니밥탄. 전신 흡수가 최소로 간주되는 경우 이러한 약물의 국소 사용이 허용됩니다.
  • phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepine, rifabutin, rifapentine, clevidipine, St. John's wort를 포함하나 이에 제한되지 않는 Cycle 1 Day 1 치료 전 10일 이내에 투여하는 것을 포함한 강력한 CYP3A4/5 유도제.