メトプロロールの薬物動態学的および薬力学的特性に対する脂質エマルジョンの効果。

強心薬の過剰摂取または中毒は、深刻な結果をもたらす可能性があります。 近年、静脈内脂肪乳剤は、心臓活性薬による中毒によって引き起こされる治療抵抗性の心血管虚脱の可能な治療オプションとして浮上しています。

動物研究から得られた実験的証拠は、さまざまな心毒性薬による中毒の治療における静脈内脂質エマルジョンの有益な効果を示しています。 これらの調査結果に基づいて、局所麻酔薬による中毒によって引き起こされるヒトの心毒性の治療における静脈内脂質エマルジョンの使用に関する最初の報告例が2006年に発表されました. その後、さまざまな薬物中毒の蘇生および治療における静脈内脂肪乳剤の使用に関する症例報告が着実に増加しています。 多くの場合、患者は、脂質乳剤療法の前に、高度な生命維持のためのガイドラインに従って治療された心停止または重度の循環不全のいずれかを持っていました. 脂質エマルジョンのボーラス注入後の一般的な観察結果として、患者の血行動態が急速に安定したことは注目に値します。

中毒患者の治療における静脈内脂質エマルジョンの使用が増加しているにもかかわらず、脂質レスキューの背後にあるメカニズムは解明されていません。 最も広く受け入れられている仮説である「脂質シンク/スポンジ」モデルは、静脈内の脂質エマルジョンが生体異物を血管内に閉じ込め、それによって異物が毒性部位に到達するのを防ぐことを示唆しています。 さらに、静脈内脂質乳剤は、生体異物を脂質含有量の高い領域に再分配する可能性があります。 しかし、動物実験からの観察によって裏付けられた脂質エマルジョンの他の作用機序は、血管収縮作用および強心作用である。 これらの効果は、心筋のナトリウム、カリウム、またはカルシウムチャネルの直接的な活性化、あるいはミトコンドリアの代謝特性の脂肪酸誘導調節の二次的なものである可能性があります。 どちらのメカニズムも、血行動態の安定化につながる可能性があります。 脂質シンクを超えた血行動態の不安定性に対する脂質エマルジョンの潜在的な有益な効果は、静脈内脂質エマルジョンが非親油性生体異物による中毒の治療に価値がある可能性があるという考えにつながっています。

しかし現時点では、脂質乳剤による中毒患者の蘇生に関する証拠が出版バイアスをどの程度反映している可能性があるかは不明のままです。 私たちの知る限り、現在、人間を対象とした対照試験は 1 件しか実施されていません。 無作為化されたクロスオーバー研究では、Litonius 等。 8人の健康な被験者のブピバカインの血漿濃度に対する脂質乳剤の影響を調査しました。 脂質乳剤がブピバカインの総血漿濃度を低下させることがわかった。 これは、分布の変化に起因し、矛盾しているため、脂質に結合していないブピバカインの割合としての脂質シンクメカニズムの上記の仮説は変更されていません。 したがって、脂質エマルジョンが心毒性のある生体異物の影響を弱める可能性があるメカニズムは、まだ決定されていないと見なされなければなりません。 この証拠の欠如は、静脈内脂質エマルジョンの薬物動態学的および薬力学的な結果を解明するために、さらなる人間の研究を必要とします。 この二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー臨床試験の目的は、ベータ遮断薬の過剰摂取のヒトモデルにおけるアドレナリン受容体拮抗薬メトプロロールの薬物動態学的および薬力学的特性に対する静脈内脂質乳剤の影響を調査することです。

この研究には合計5回の訪問が含まれます。スクリーニング訪問と4日間のトライアル。 スクリーニング検査では、人体測定データ (体重、身長、血圧、脈拍) が測定されます。 さらに、除外基準に従って血液サンプルが収集されます。 アルブミン/クレアチニン比を測定するスポット尿サンプルを収集し、心電図 (ECG) を記録して、心拍リズムと電気インパルスの正常性を確認します。 さらに、治験責任医師が臨床検査を実施します。 臨床検査、尿検査、血液検査、心電図測定に基づいて、治験責任医師は、治験参加者がすべての選択基準を満たし、除外基準を満たしていないかどうかを評価します。

スクリーニングと参加後、参加者はトライアル サイトでの 4 日間のトライアルに招待されます。 毎日、参加者は 10 時間断食する必要があります (水、コーヒー、タバコを含む)。 末梢静脈ラインは、各肘前静脈に挿入されます。 圧力変換器に接続された動脈カテーテルが手首の橈骨動脈に挿入されます。 無作為化された順序で、4 つの介入のうちの 1 つが実行されます (以下を参照)。 標準的な 12 誘導心電図が参加者に配置され、コンピューターに接続された 5 誘導心電図が配置されます。

Ｔ＝０で、メトプロロール静脈内溶液（メトプロロール酒石酸塩として０．５ｍｇメトプロロール／ｍｌ）またはプラセボを静脈内ボーラス注射として投与する。 次いで、Ｔ＝３０分まで、メトプロロール／プラセボの連続注入を投与する。 心拍数が 35 bpm を下回った場合、または収縮期血圧が 80 mm Hg を下回った場合、または参加者が主観的な副作用を経験した場合、注入は中止されます。 点滴は T=30 分で停止します。 静脈内脂質エマルジョン（Intralipid 20%）または生理食塩水は、その後すぐに静脈内ボーラス注入（1.5 ml/kg）、続いて持続注入（注入速度：0.25 ml/kg/分）として投与されます。 脂質エマルジョン/ダミー注入は、T = 30 分で停止します。 ５０ｍｌの水に溶解した崩壊錠剤として投与される１グラムのパラセタモールは、毎日の試験開始直前に経口投与される。

繰り返される心電図が記録され、通常の生化学パラメータおよびメトプロロールとパラセタモールの血清濃度の測定のために採血されます。 血糖測定器を使用して、一滴の血液を使用してグルコースレベルをテストします。 心血管パラメーター (心拍数、血圧、脈拍曲線/動脈圧波) は、コンピューターに接続された動脈カテーテルと圧力トランスデューサーを介して記録されます。 参加者は、T=120 分まで現場で綿密に監視されます。