Effecten van lipide-emulsie op de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van metoprolol.

Overdosering of vergiftiging met cardioactieve medicijnen kan ernstige gevolgen hebben. In de afgelopen jaren is intraveneuze lipide-emulsie naar voren gekomen als een mogelijke behandelingsoptie bij anderszins therapieresistente cardiovasculaire collaps veroorzaakt door vergiftigingen met cardio-actieve medicijnen.

Experimenteel bewijs verkregen uit dierstudies wijst op een gunstig effect van intraveneuze lipide-emulsie bij de behandeling van vergiftiging met verschillende cardiotoxische medicijnen. Op basis van deze bevindingen werden in 2006 de eerste gerapporteerde gevallen gepubliceerd over het gebruik van intraveneuze lipide-emulsie bij de behandeling van menselijke cardiotoxiciteit veroorzaakt door vergiftigingen met lokale anesthetica. Vervolgens is een gestaag toenemend aantal casusrapporten gepubliceerd over het gebruik van intraveneuze lipide-emulsie bij reanimatie en behandeling van verschillende medicijnvergiftigingen. Patiënten hadden vaak een hartstilstand of ernstig falen van de bloedsomloop, behandeld volgens richtlijnen voor geavanceerde levensondersteuning voorafgaand aan een lipide-emulsietherapie. Het is opmerkelijk dat een veel voorkomende observatie na een bolusinfusie van een lipide-emulsie een snelle hemodynamische stabilisatie van de patiënt is.

Ondanks een toenemend gebruik van intraveneuze lipide-emulsie bij de behandeling van de vergiftigde patiënt, is het mechanisme achter het redden van lipiden niet opgehelderd. De meest algemeen aanvaarde hypothese, het "lipid sink / spons" -model, suggereert dat intraveneuze lipide-emulsie xenobiotica intravasculair vasthoudt, waardoor wordt voorkomen dat ze toxische plaatsen bereiken. Bovendien kan intraveneuze lipidenemulsie xenobiotica herverdelen naar gebieden met een hoger lipidengehalte. Andere werkingsmechanismen van lipide-emulsie, ondersteund door waarnemingen van dierproeven, zijn echter vasoconstrictieve en cardio-tonische effecten. Deze effecten kunnen secundair zijn aan directe activering van natrium-, kalium- of calciumkanalen in het myocardium, of als alternatief door vetzuur geïnduceerde modulatie van de metabole eigenschappen van mitochondriën. Beide mechanismen kunnen resulteren in hemodynamische stabilisatie. De potentiële gunstige effecten van lipide-emulsie op hemodynamische instabiliteit voorbij de lipide-put hebben geleid tot het idee dat intraveneuze lipide-emulsie waardevol zou kunnen zijn bij de behandeling van vergiftigingen met niet-lipofiele xenobiotica.

Op dit moment blijft het echter onduidelijk in hoeverre het bewijs met betrekking tot reanimatie van de vergiftigde patiënt met lipide-emulsie publicatiebias kan weerspiegelen. Voor zover wij weten, is er momenteel slechts één gecontroleerde menselijke proef uitgevoerd. In een gerandomiseerde cross-over studie hebben Litonius et al. onderzocht de effecten van lipide-emulsie op de plasmaconcentraties van bupivacaïne bij acht gezonde proefpersonen. Er werd vastgesteld dat lipide-emulsie de totale plasmaconcentraties van bupivacaïne verlaagde. Dit werd toegeschreven aan een gewijzigde distributie en was in tegenspraak, dus de bovenstaande hypothese van een lipide-put-mechanisme als de fractie van niet-lipidegebonden bupivacaïne bleef onveranderd. Het mechanisme waardoor lipide-emulsie de effecten van cardiotoxische xenobiotica kan verzwakken, moet daarom nog als onbeslist worden beschouwd. Dit gebrek aan bewijs vraagt ​​om verder onderzoek bij mensen om de farmacokinetische en farmacodynamische gevolgen van intraveneuze lipide-emulsie op te helderen. Het doel van deze dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over klinische studie is het onderzoeken van de effecten van intraveneuze lipide-emulsie op de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de adrenoceptorantagonist metoprolol in een menselijk model van een overdosis bètablokkers.

Het onderzoek omvat in totaal vijf bezoeken; een screeningsbezoek en vier proefdagen. Bij het screeningsbezoek worden antropometrische gegevens (gewicht, lengte, bloeddruk en pols) gemeten. Bovendien worden bloedmonsters verzameld in overeenstemming met uitsluitingscriteria. Een urinemonster dat de albumine/creatinine-verhouding meet, wordt verzameld en er wordt een elektrocardiogram (ECG) gemaakt om de normaliteit van het hartritme en de elektrische impulsen te verifiëren. Daarnaast voert een onderzoeker een klinisch onderzoek uit. Op basis van het klinisch onderzoek, urine- en bloedonderzoek en ECG-meting beoordeelt de onderzoeker of de proefpersoon aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria voldoet.

Na screening en inclusie worden deelnemers uitgenodigd voor vier proefdagen op de proeflocatie. Elke dag moeten deelnemers 10 uur vasten (inclusief water, koffie en tabak). Een perifere veneuze lijn wordt in elke antecubitale ader ingebracht. Een arteriële katheter die is verbonden met een druktransducer wordt in de radiale slagader in de pols ingebracht. In willekeurige volgorde wordt één van de vier interventies uitgevoerd (zie hieronder). Een standaard ECG met 12 afleidingen wordt op de deelnemer geplaatst, evenals een ECG met 5 afleidingen die op een computer is aangesloten.

Op T=0 wordt metoprolol intraveneuze oplossing (0,5 mg metoprolol/ml als metoprololtartraat) of placebo toegediend als een intraveneuze bolusinjectie. Continue infusie van metoprolol/placebo wordt vervolgens toegediend tot T=30 minuten. De infusie wordt stopgezet als de hartslag onder de 35 spm zakt of de systolische bloeddruk onder de 80 mm Hg zakt, of als de deelnemer subjectieve bijwerkingen ervaart. Infusie stopt bij T=30 minuten. Intraveneuze lipide-emulsie (Intralipid 20%) of zoutoplossing wordt kort daarna toegediend als een intraveneuze bolusinfusie (1,5 ml/kg) gevolgd door een continu infuus (infusiesnelheid: 0,25 ml/kg/min). Lipide-emulsie/dummy-infusie wordt gestopt op T = 30 minuten. Een gram paracetamol, toegediend als een desintegrerende tablet opgelost in 50 ml water, wordt per os toegediend kort voor aanvang van de studie op elke dag.

Herhaalde ECG's worden opgenomen en er wordt bloed afgenomen voor metingen van routinematige biochemische parameters en serumconcentraties van metoprolol en paracetamol. Een druppel bloed wordt gebruikt om het glucosegehalte te testen met behulp van een bloedglucosemeter. Cardiovasculaire parameters (hartslag, bloeddruk, polscontourcurve/arteriële drukgolf) worden geregistreerd via de arteriële katheter en druktransducer die op een computer is aangesloten. De deelnemer wordt ter plekke nauwlettend gevolgd tot T=120 minuten.