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Efeitos da Emulsão Lipídica nas Propriedades Farmacocinéticas e Farmacodinâmicas do Metoprolol.

11 de abril de 2017 atualizado por: Mikkel Bring Christensen

Uma investigação sobre os efeitos da emulsão lipídica intravenosa (ILE) nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do metoprolol.

O objetivo deste estudo é investigar se a emulsão lipídica intravenosa é eficaz em atenuar os efeitos clínicos de uma droga cardioativa, exemplificada pelo betabloqueador metoprolol. Além disso, os investigadores esclarecerão como a emulsão lipídica intravenosa afeta os parâmetros farmacocinéticos do metoprolol.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Overdose ou intoxicações com drogas cardioativas podem ter consequências graves. Nos últimos anos, a emulsão lipídica intravenosa surgiu como uma possível opção de tratamento no caso de colapso cardiovascular resistente ao tratamento causado por intoxicações com drogas cardioativas.

Evidências experimentais obtidas em estudos com animais têm indicado um efeito benéfico da emulsão lipídica intravenosa no tratamento de intoxicações por diversos medicamentos cardiotóxicos. Com base nesses achados, os primeiros casos relatados sobre o uso de emulsão lipídica intravenosa no tratamento da cardiotoxicidade humana causada por intoxicações com anestésicos locais foram publicados em 2006. Posteriormente, um número cada vez maior de relatos de casos sobre o uso de emulsão lipídica intravenosa na ressuscitação e tratamento de várias intoxicações por medicamentos foi publicado. Freqüentemente, os pacientes apresentavam parada cardíaca ou insuficiência circulatória grave tratados de acordo com as diretrizes para suporte avançado de vida antes da terapia com emulsão lipídica. Vale ressaltar que uma observação comum após a infusão em bolus de emulsão lipídica foi uma rápida estabilização hemodinâmica do paciente.

Apesar do uso crescente de emulsão lipídica intravenosa no tratamento do paciente intoxicado, o mecanismo por trás do resgate lipídico não foi elucidado. A hipótese mais amplamente aceita, o modelo "sumidouro/esponja lipídica", sugere que a emulsão lipídica intravenosa aprisiona os xenobióticos intravascularmente, impedindo-os de atingir os locais de toxicidade. Além disso, a emulsão lipídica intravenosa pode redistribuir os xenobióticos para áreas de maior conteúdo lipídico. No entanto, outros mecanismos de ação da emulsão lipídica, apoiados por observações de experimentos com animais, são os efeitos vasoconstritores e cardiotônicos. Esses efeitos podem ser secundários à ativação direta dos canais de sódio, potássio ou cálcio no miocárdio ou, alternativamente, à modulação induzida por ácidos graxos das propriedades metabólicas das mitocôndrias. Ambos os mecanismos podem resultar em estabilização hemodinâmica. Os potenciais efeitos benéficos da emulsão lipídica na instabilidade hemodinâmica além do sumidouro lipídico levaram à noção de que a emulsão lipídica intravenosa pode ser valiosa no tratamento de intoxicações com xenobióticos não lipofílicos.

No momento, ainda não está claro até que ponto as evidências sobre a ressuscitação do paciente envenenado com emulsão lipídica podem refletir viés de publicação. Até onde sabemos, apenas um teste controlado em humanos foi conduzido até o momento. Em um estudo cruzado randomizado, Litonius et al. investigaram os efeitos da emulsão lipídica nas concentrações plasmáticas de bupivacaína em oito indivíduos saudáveis. Verificou-se que a emulsão lipídica reduziu as concentrações plasmáticas totais de bupivacaína. Isso foi atribuído a uma distribuição alterada e contradisse, portanto, a hipótese acima de um mecanismo de afundamento de lipídios, pois a fração de bupivacaína não ligada a lipídios permaneceu inalterada. O mecanismo pelo qual a emulsão lipídica pode atenuar os efeitos dos xenobióticos cardiotóxicos deve, portanto, ser considerado incerto. Essa falta de evidências exige mais estudos em humanos para elucidar as consequências farmacocinéticas e farmacodinâmicas da emulsão lipídica intravenosa. O objetivo deste ensaio clínico duplo-cego, randomizado, cruzado, controlado por placebo é investigar os efeitos da emulsão lipídica intravenosa nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do antagonista adrenoceptor metoprolol em um modelo humano de overdose de betabloqueador.

O estudo inclui um total de cinco visitas; uma visita de triagem e quatro dias de teste. Na visita de triagem, os dados antropométricos (peso, altura, pressão arterial e pulso) são medidos. Além disso, amostras de sangue são coletadas de acordo com critérios de exclusão. Uma amostra pontual de urina medindo a relação albumina/creatinina é coletada e um eletrocardiograma (ECG) é registrado para verificar a normalidade do ritmo cardíaco e dos impulsos elétricos. Além disso, um investigador realiza um exame clínico. Com base no exame clínico, exames de sangue e urina e medição de ECG, o investigador avalia se o participante do estudo atende a todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão.

Após a triagem e inclusão, os participantes serão convidados para quatro dias de teste no local do teste. Todos os dias, os participantes devem estar em jejum de 10 horas (incluindo água, café e tabaco). Uma linha venosa periférica é inserida em cada veia antecubital. Um cateter arterial conectado a um transdutor de pressão é inserido na artéria radial do pulso. Em ordem aleatória, uma das quatro intervenções é realizada (veja abaixo). Um ECG padrão de 12 derivações é colocado no participante, bem como um ECG de 5 derivações conectado a um computador.

Em T=0, solução intravenosa de metoprolol (0,5 mg de metoprolol/ml como tartarato de metoprolol) ou placebo é administrado como uma injeção intravenosa em bolus. A infusão contínua de metoprolol/placebo é então administrada até T=30 minutos. A infusão é interrompida se a frequência cardíaca cair abaixo de 35 bpm ou a pressão arterial sistólica cair abaixo de 80 mm Hg ou se o participante apresentar efeitos colaterais subjetivos. A infusão pára em T=30 minutos. Emulsão lipídica intravenosa (Intralipid 20%) ou solução salina é administrada logo em seguida como uma infusão intravenosa em bolus (1,5 ml/kg) seguida de uma infusão contínua (velocidade de infusão: 0,25 ml/kg/min). A emulsão lipídica/infusão simulada é interrompida em T = 30 minutos. Um grama de paracetamol administrado como um comprimido desintegrante dissolvido em 50 ml de água é administrado por via oral pouco antes do início do estudo em cada dia.

ECGs repetidos são registrados e sangue é coletado para medições de parâmetros bioquímicos de rotina e concentrações séricas de metoprolol e paracetamol. Uma gota de sangue é usada para testar os níveis de glicose usando um medidor de glicose no sangue. Parâmetros cardiovasculares (frequência cardíaca, pressão arterial, curva de contorno de pulso/onda de pressão arterial) são registrados por meio do cateter arterial e do transdutor de pressão conectado a um computador. O participante é monitorado de perto no local até T=120 minutos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

10

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Dinamarca
    • Capital Region of Denmark
      • Copenhagen NW, Capital Region of Denmark, Dinamarca, 2400
        • Bispebjerg University Hospital Copenhagen

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

20 anos a 30 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Macho

Descrição

Critério de inclusão:

- homem saudável.

Critério de exclusão:

  • Níveis sanguíneos anormais de sódio, potássio, creatinina, alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase (AST), fosfatase alcalina, albumina, bilirrubina, hemoglobina, HbA1c, frações de colesterol.
  • Razão anormal de albumina urinária para creatinina.
  • Função anormal do metabolismo CYP2D6 (metabolizador ultrarrápido ou lento)
  • Qualquer doença cardíaca ou hipertensão
  • bloqueio sinoatrial
  • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
  • Insuficiência cardíaca
  • bradicardia profunda ou hipotensão
  • doença do nó sinoatrial
  • acidose metabólica
  • feocromocitoma não tratado
  • asma
  • doença pulmonar obstrutiva crônica
  • claudicação intermitente
  • diabetes
  • Alergia à proteína de ovo, soja ou amendoim e alergia a qualquer ingrediente ativo ou inativo contido no metoprolol (Seloken) ou na emulsão lipídica (Intralipid)
  • Síndrome de Raynaud
  • angina de Prinzmetal

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Ciência básica
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Metoprolol-emulsão lipídica
intervenção 1: metoprolol Intervenção 2: emulsão lipídica intravenosa
Medicamento: metoprolol
Cento e vinte ml, 0,5 mg de metoprolol/ml (como tartarato de metoprolol) são administrados como uma injeção intravenosa em bolus seguida por uma infusão contínua. A infusão é interrompida se a frequência cardíaca cair abaixo de 35 bpm ou a pressão arterial sistólica cair abaixo de 80 mm Hg ou se o participante apresentar efeitos colaterais subjetivos. A infusão pára em T=30 minutos.
Outros nomes:
  • tartarato de metoprolol
  • Seloken
  • ATC: C07AB02
Medicamento: emulsão lipídica intravenosa
A emulsão lipídica intravenosa a 20% é administrada como uma infusão intravenosa em bolus (1,5 ml/kg) seguida de infusão contínua (velocidade de infusão: 0,25 ml/kg/min). A infusão da emulsão lipídica é interrompida em T = 30 minutos.
Outros nomes:
  • Intralipid
  • ATC: B05BA02
Experimental: Metoprolol - solução salina normal
intervenção 1: metoprolol intervenção 2: solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de emulsão lipídica
Medicamento: metoprolol
Cento e vinte ml, 0,5 mg de metoprolol/ml (como tartarato de metoprolol) são administrados como uma injeção intravenosa em bolus seguida por uma infusão contínua. A infusão é interrompida se a frequência cardíaca cair abaixo de 35 bpm ou a pressão arterial sistólica cair abaixo de 80 mm Hg ou se o participante apresentar efeitos colaterais subjetivos. A infusão pára em T=30 minutos.
Outros nomes:
  • tartarato de metoprolol
  • Seloken
  • ATC: C07AB02
Medicamento: Solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de emulsão lipídica
A solução isotônica de cloreto de sódio a 0,9% é administrada como uma infusão intravenosa em bolus (1,5 ml/kg), seguida de infusão contínua (velocidade de infusão: 0,25 ml/kg/min). A infusão é interrompida em T = 30 minutos.
Outros nomes:
  • Solução salina normal
Experimental: Emulsão salina-lipídica normal
intervenção 1: solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de metoprolol intervenção 2: emulsão lipídica intravenosa
Medicamento: emulsão lipídica intravenosa
A emulsão lipídica intravenosa a 20% é administrada como uma infusão intravenosa em bolus (1,5 ml/kg) seguida de infusão contínua (velocidade de infusão: 0,25 ml/kg/min). A infusão da emulsão lipídica é interrompida em T = 30 minutos.
Outros nomes:
  • Intralipid
  • ATC: B05BA02
Medicamento: Solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de metoprolol
A solução salina é administrada como uma injeção intravenosa em bolus seguida de uma infusão contínua a T = 30 minutos.
Outros nomes:
  • Solução salina normal
Experimental: Solução salina normal-normal saline
intervenção 1: Solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de metoprolol intervenção 2: Solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de emulsão lipídica
Medicamento: Solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de emulsão lipídica
A solução isotônica de cloreto de sódio a 0,9% é administrada como uma infusão intravenosa em bolus (1,5 ml/kg), seguida de infusão contínua (velocidade de infusão: 0,25 ml/kg/min). A infusão é interrompida em T = 30 minutos.
Outros nomes:
  • Solução salina normal
Medicamento: Solução de cloreto de sódio a 0,9% - manequim de metoprolol
A solução salina é administrada como uma injeção intravenosa em bolus seguida de uma infusão contínua a T = 30 minutos.
Outros nomes:
  • Solução salina normal

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração na frequência cardíaca desde a linha de base em comparação entre os dias de estudo
Prazo: Da linha de base até + 120 minutos.
O cateter arterial conectado a um transdutor de pressão registra a frequência cardíaca (batidas por minuto).
Da linha de base até + 120 minutos.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) de metoprolol em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo de emulsão lipídica.
Prazo: 0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Amostras de sangue coletadas de uma veia antecubital.
0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Concentração plasmática máxima (Cmax) de paracetamol em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo em emulsão lipídica.
Prazo: 0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
O paracetamol é usado como uma ferramenta para medir o tempo de esvaziamento gástrico.
0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) de paracetamol em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo de emulsão lipídica.
Prazo: 0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
O paracetamol é usado como uma ferramenta para medir o tempo de esvaziamento gástrico.
0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Tempo para concentração plasmática máxima (Tmax) de paracetamol em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo em emulsão lipídica.
Prazo: 0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
O paracetamol é usado como uma ferramenta para medir o tempo de esvaziamento gástrico.
0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Alteração percentual nos níveis plasmáticos de medições bioquímicas padrão desde a linha de base em comparação entre os dias do estudo.
Prazo: Alterações em +30 e +60 minutos da linha de base.
Amostras de sangue coletadas de uma veia antecubital medindo alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, albumina, bilirrubina, fosfatase alcalina, cálcio, creatina quinase, creatinina, proteína C reativa, lipoproteína de alta densidade, potássio, sódio, glucagon, lactato desidrogenase, haptoglobina, triglicerídeos, e níveis de glicose no sangue total (medidos com um medidor de glicose).
Alterações em +30 e +60 minutos da linha de base.
Concentração plasmática máxima (Cmax) de metoprolol em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo em emulsão lipídica.
Prazo: +0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Amostras de sangue coletadas de uma veia antecubital medindo o metoprolol plasmático.
+0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Tempo para concentração plasmática máxima (Tmax) de metoprolol em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo em emulsão lipídica.
Prazo: +0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Amostras de sangue coletadas de uma veia antecubital medindo o metoprolol plasmático.
+0, +10, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +120 minutos após a dose de metoprolol.
Condutividade cardíaca entre dias com metoprolol e/ou emulsão lipídica intravenosa em comparação com placebo.
Prazo: T-10, T-5, T 0, T 10, T 20, T 30, T 40, T 50, T 60, T 90, T 120 minutos.
ECG de 12 derivações
T-10, T-5, T 0, T 10, T 20, T 30, T 40, T 50, T 60, T 90, T 120 minutos.
Efeitos do metoprolol e da emulsão lipídica no volume sistólico em comparação com os dias com placebo.
Prazo: T-10, T-5, T 0, T 10, T 20, T 30, T 40, T 50, T 60, T 90, T 120 minutos.
Volume sistólico (mL) derivado da análise do contorno do pulso arterial.
T-10, T-5, T 0, T 10, T 20, T 30, T 40, T 50, T 60, T 90, T 120 minutos.
Efeito do metoprolol na pressão arterial sistólica, diastólica e média em dias com coadministração de emulsão lipídica intravenosa em comparação com dias com placebo.
Prazo: T-10, T-5, T 0, T 10, T 15, T 20, T 30, T 40, T 50, T 60, T 90, T100, T110, T 120 minutos.
O cateter arterial conectado a um transdutor de pressão registra a pressão sanguínea em mm Hg.
T-10, T-5, T 0, T 10, T 15, T 20, T 30, T 40, T 50, T 60, T 90, T100, T110, T 120 minutos.
Mudança na pressão arterial sistólica, diastólica e média da linha de base comparada entre os dias do estudo.
Prazo: Alterações em +5, +10, +15, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +95, +100, +105, +110, +115, +120 minutos da linha de base.
O cateter arterial conectado a um transdutor de pressão registra a pressão sanguínea em mm Hg.
Alterações em +5, +10, +15, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +95, +100, +105, +110, +115, +120 minutos da linha de base.
Alteração na frequência cardíaca desde a linha de base comparada entre os dias de estudo.
Prazo: Alterações em +5, +10, +15, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +95, +100, +105, +110, +115, +120 minutos da linha de base.
O cateter arterial conectado a um transdutor de pressão registra a frequência cardíaca (batidas por minuto).
Alterações em +5, +10, +15, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +95, +100, +105, +110, +115, +120 minutos da linha de base.
Alteração no volume sistólico (ml) desde a linha de base em comparação entre os dias de estudo.
Prazo: Alterações em +5, +10, +15, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +95, +100, +105, +110, +115, +120 minutos da linha de base.
Volume sistólico (ml) derivado da análise do contorno do pulso arterial.
Alterações em +5, +10, +15, +20, +30, +40, +50, +60, +90, +95, +100, +105, +110, +115, +120 minutos da linha de base.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Mikkel Bring Christensen

Investigadores

  • Investigador principal: Mikkel B Christensen, MD, PhD, Bispebjerg University Hospital, Copenhagen

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de setembro de 2016

Conclusão Primária (Real)

10 de março de 2017

Conclusão do estudo (Real)

10 de março de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

6 de setembro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

3 de outubro de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

5 de outubro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

12 de abril de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de abril de 2017

Última verificação

1 de abril de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • Intralipid-Metoprolol

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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