Účinky lipidové emulze na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti metoprololu.

Předávkování nebo otravy kardioaktivními léky mohou mít vážné následky. V posledních letech se intravenózní lipidová emulze objevila jako možná léčba kardiovaskulárního kolapsu, který je jinak odolný vůči léčbě, způsobený otravami kardioaktivními léky.

Experimentální důkazy získané ze studií na zvířatech naznačují příznivý účinek intravenózní lipidové emulze při léčbě otrav různými kardiotoxickými léky. Na základě těchto zjištění byly v roce 2006 publikovány první hlášené případy použití nitrožilní lipidové emulze při léčbě lidské kardiotoxicity způsobené otravami lokálními anestetiky. Následně bylo publikováno stále rostoucí množství kazuistik týkajících se použití intravenózní lipidové emulze při resuscitaci a léčbě otrav různými léky. Před léčbou lipidovou emulzí měli pacienti často buď srdeční zástavu, nebo těžké oběhové selhání léčené podle doporučení pro pokročilou podporu života. Je pozoruhodné, že běžným pozorováním po bolusové infuzi lipidové emulze byla rychlá hemodynamická stabilizace pacienta.

Navzdory rostoucímu používání intravenózní lipidové emulze při léčbě otráveného pacienta nebyl mechanismus záchrany lipidů objasněn. Nejrozšířenější hypotéza, model „lipidové jímky/houba“, naznačuje, že intravenózní lipidová emulze zachycuje xenobiotika intravaskulárně, čímž jim brání dostat se do míst toxicity. Kromě toho může intravenózní lipidová emulze redistribuovat xenobiotika do oblastí s vyšším obsahem lipidů. Avšak další mechanismy působení lipidové emulze, podpořené pozorováními z pokusů na zvířatech, jsou vazokonstrikční a kardiotonické účinky. Tyto účinky mohou být sekundární k přímé aktivaci sodíkových, draslíkových nebo vápníkových kanálů v myokardu nebo alternativně k modulaci metabolických vlastností mitochondrií vyvolané mastnými kyselinami. Oba mechanismy by mohly vést k hemodynamické stabilizaci. Potenciální příznivé účinky lipidové emulze na hemodynamickou nestabilitu mimo lipidovou jímku vedly k názoru, že intravenózní lipidová emulze by mohla být cenná při léčbě otrav nelipofilními xenobiotiky.

V současnosti však zůstává nejasné, do jaké míry mohou důkazy týkající se resuscitace otráveného pacienta lipidovou emulzí odrážet publikační zaujatost. Pokud je nám známo, v současnosti byla provedena pouze jedna kontrolovaná studie na lidech. V randomizované zkřížené studii Litonius et al. zkoumali účinky lipidové emulze na plazmatické koncentrace bupivakainu u osmi zdravých subjektů. Bylo zjištěno, že lipidová emulze snižuje celkové plazmatické koncentrace bupivakainu. To bylo přičítáno změněné distribuci a bylo to v rozporu, takže výše uvedená hypotéza mechanismu poklesu lipidů, protože frakce bupivakainu nevázaného na lipidy byla nezměněna. Mechanismus, kterým lipidová emulze může zmírňovat účinky kardiotoxických xenobiotik, musí být proto stále považován za nerozhodnutý. Tento nedostatek důkazů vyžaduje další studie na lidech, aby se objasnily farmakokinetické a farmakodynamické důsledky intravenózní lipidové emulze. Účelem této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované zkřížené klinické studie je prozkoumat účinky intravenózní lipidové emulze na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti antagonisty adrenoceptorů metoprololu na lidském modelu předávkování betablokátory.

Studie zahrnuje celkem pět návštěv; screeningovou návštěvu a čtyři zkušební dny. Při screeningové návštěvě se měří antropometrické údaje (váha, výška, krevní tlak a puls). Kromě toho se odebírají vzorky krve v souladu s vylučovacími kritérii. Odebere se vzorek moči měřící poměr albumin/kreatinin a zaznamená se elektrokardiogram (EKG), aby se ověřila normalita srdečního rytmu a elektrických impulzů. Kromě toho zkoušející provádí klinické vyšetření. Na základě klinického vyšetření, testů moči a krve a měření EKG zkoušející posoudí, zda účastník studie splňuje všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení.

Po screeningu a zařazení budou účastníci pozváni na čtyři zkušební dny na zkušební místo. Každý den se od účastníků vyžaduje 10hodinový půst (včetně vody, kávy a tabáku). Do každé antekubitální žíly je zavedena periferní žilní linie. Arteriální katétr připojený k tlakovému převodníku je vložen do radiální tepny v zápěstí. V náhodném pořadí se provádí jedna ze čtyř intervencí (viz níže). Na účastníka je umístěno standardní 12svodové EKG, stejně jako 5svodové EKG připojené k počítači.

V T=0 se podává intravenózní roztok metoprololu (0,5 mg metoprololu/ml jako metoprolol tartrát) nebo placebo jako intravenózní bolusová injekce. Poté se podává kontinuální infuze metoprololu/placeba do T=30 minut. Infuze se zastaví, pokud srdeční frekvence klesne pod 35 tepů za minutu nebo systolický krevní tlak klesne pod 80 mm Hg, nebo se u účastníka objeví subjektivní vedlejší účinky. Infuze se zastaví v T=30 minut. Intravenózní lipidová emulze (Intralipid 20 %) nebo fyziologický roztok se krátce poté podá jako intravenózní bolusová infuze (1,5 ml/kg) následovaná kontinuální infuzí (rychlost infuze: 0,25 ml/kg/min). Infuze lipidové emulze/figuríny se zastaví v T = 30 minut. Jeden gram paracetamolu podávaný ve formě dezintegrační tablety rozpuštěné v 50 ml vody se podává per os krátce před zahájením studie každý den.

Zaznamenává se opakované EKG a odebírá se krev pro měření rutinních biochemických parametrů a sérových koncentrací metoprololu a paracetamolu. Kapka krve se používá k testování hladiny glukózy pomocí glukometru. Kardiovaskulární parametry (srdeční frekvence, krevní tlak, obrysová křivka pulzu/arteriální tlaková vlna) se zaznamenávají pomocí arteriálního katétru a tlakového snímače připojeného k počítači. Účastník je pečlivě sledován na místě do T=120 minut.