高リスク骨髄異形成症候群（MDS）の被験者におけるGSK2879552の単独またはアザシチジンとの安全性、臨床活性、薬物動態（PK）および薬力学研究

包含基準:

• >= 18歳で、署名付きの書面によるインフォームドコンセントを提供
• -被験者は、世界保健機関（WHO）の分類により、IPSS-Rの高リスクまたは非常に高リスクの骨髄異形成症候群（MDS）を持っている必要があります
• -被験者は、「失敗」が次のように定義されている低メチル化治療に失敗している必要があります。低メチル化治療の開始後の任意の時点での進行（2006年国際作業グループ[IWG]基準による）または完全または部分的な反応または血液学的改善（HI）の達成の失敗(2006 IWG による) 少なくとも 4 サイクルの治療後、または 最初の完全奏効または部分奏効または HI (2006 IWG 基準による) 後の再発。
• -被験者は候補者ではないか、同種幹細胞移植に失敗しました。 過去に同種移植を受けた被験者は、次の条件の下で適格です：移植は登録の2年以上前であり、活動的な移植片対宿主病（GVHD）の証拠はありません
• 0-1の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。
• 研究者の意見では、被験者は少なくとも12週間の余命がなければなりません。
• 経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常はありません。
• 以前の治療に関連するすべての毒性は、National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)、バージョン 4.0 でなければなりません。
• -次のように定義された適切なベースライン臓器機能：国際正常化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）= 10,000（PLTを> 10,000にする輸血が許可されています）;総ビリルビン 1.5xULN は、ビリルビンが分画され、直接ビリルビンである場合に許容されます
• -出産の可能性のある女性は、試験治療の初回投与から7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、試験中および試験治療の最後の投与から7日間効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、以前に精管切除を受けているか、研究治療の最初の投与から研究治療の最後の投与の3か月後まで効果的な避妊法を使用することに同意して、変更された精子のクリアランスを可能にする必要があります。

除外基準:

• -世界保健機関（WHO）の基準によるAML（つまり、 骨髄芽球 >20%)
• 活動性のB型肝炎またはC型肝炎の治療
• -ベースラインモントリオール認知評価（MOCA）スコアが22以下
• -以下を除く、固形腫瘍の病歴または同時悪性腫瘍：

例外: 2 年間無病であった被験者、または完全に切除された非黒色腫皮膚癌の病歴がある被験者、または上皮内癌の治療に成功した被験者は適格です。

• -テモゾロミド、ダカルバジンまたはプロカルバジンによる前治療
• -ポリアデノシン二リン酸（ADP）リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤による前治療（例（例）、olaparib、veliparib [ABT-888]）
• 現在、他の抗がん療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、ホルモン療法、手術、および/または腫瘍塞栓術）を受けている
• -GSK2879552投与の4週間以内に大手術、放射線療法、または免疫療法を受けた
• -重度または制御されていない全身性疾患の証拠（重度/慢性感染症、不安定または代償性のない呼吸器、腎臓、または心臓病など）。 -深刻なおよび/または不安定な既存の医療（上記の悪性例外を除く）、精神障害、または被験者の安全を妨げ、インフォームドコンセントまたは研究手順への遵守を妨げる可能性のあるその他の状態 治験責任医師の意見
• -現在活動中の肝臓または胆道疾患（ギルバート症候群または無症候性胆石またはそれ以外の場合は研究者の評価による安定した慢性肝疾患を除く）
• -重大な出血の流れがある、または過去4週間以内の患者。 （例えば。 最近の消化管 [GI] 出血または脳神経外科）。
• -14日以内または5半減期のいずれか短い方での治験薬の投与 この研究での研究治療の最初の投与に先立ちます。
• -次のいずれかによって証明される心臓の異常：臨床的に重要な制御されていない不整脈または制御されていない高血圧。現在の >= ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって定義されたクラス II のうっ血性心不全の病歴または証拠; -過去3か月以内の急性冠症候群（不安定狭心症および心筋梗塞を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴;ベースライン Fridericia の式を使用した補正 QT (QTc) 間隔 >450 ミリ秒 (msec) またはバンドル分岐ブロックの被験者で >480 ミリ秒。 短い記録期間で得られた単一または 3 通の ECG の平均に基づく QTc 値
• -抗凝固剤または血小板阻害剤を含む禁止された薬物の現在の使用、または治験薬による治療中にこれらの薬物のいずれかを必要とすることが予想される
• セビリア オレンジ、グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、グレープフルーツ ジュース、ザボン、またはエキゾチックな柑橘類の消費、試験治療の最初の投与の 1 日前から試験薬の最後の投与まで
• 授乳中の女性
• -GSK2879552またはリジン特異的デメチラーゼ1（LSD1）阻害剤に化学的に関連する薬物に対する即時型または遅延型の過敏反応または特異性が知られている 彼らの参加を禁忌とする
• -アザシチジンまたはマンニトールに対する既知の過敏症