Segurança, atividade clínica, farmacocinética (PK) e estudo farmacodinâmico de GSK2879552, sozinho ou com azacitidina, em indivíduos com síndromes mielodisplásicas (SMD) de alto risco

Critério de inclusão:

• >=18 anos de idade e desde que tenha assinado o consentimento informado por escrito
• Os indivíduos devem ter síndromes mielodisplásicas (SMD) de alto ou muito alto risco IPSS-R pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)
• Os indivíduos devem ter falhado no tratamento de hipometilação onde "falha" é definida como: Progressão (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional [IWG] de 2006) a qualquer momento após o início do tratamento de hipometilação OU Falha em obter resposta completa ou parcial ou melhora hematológica (HI) (de acordo com 2006 IWG) após pelo menos 4 ciclos de tratamento OU Recaída após resposta inicial completa ou parcial ou HI (de acordo com critérios de 2006 IWG).
• Os indivíduos não são candidatos ou falharam no transplante alogênico de células-tronco. Indivíduos que foram submetidos a alotransplante no passado são elegíveis nas seguintes condições: o transplante foi > 2 anos antes da inscrição e nenhuma evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas, na opinião do investigador.
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser do National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versão 4.0
• Função de órgão basal adequada definida por: Razão Internacional de Normalização (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =10.000 (transfusões permitidas para trazer PLT para >10.000); bilirrubina total 1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 7 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde a administração da primeira dose do tratamento do estudo até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado.

Critério de exclusão:

• AML de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (ou seja, blastos de medula óssea >20%)
• Tratamento ativo para hepatite B ou hepatite C
• Pontuação da Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA) de linha de base de 22 ou inferior
• História ou malignidade concomitante de tumores sólidos, exceto abaixo:

Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 2 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.

• Tratamento prévio com temozolomida, dacarbazina ou procarbazina
• Tratamento prévio com inibidores da poliadenosina difosfato (ADP) ribose polimerase (PARP) (exemplo (por exemplo), olaparibe, veliparibe [ABT-888])
• Atualmente recebendo outra terapia anticancerígena (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirurgia e/ou embolização tumoral)
• Recebeu cirurgia de grande porte, radioterapia ou imunoterapia dentro de 4 semanas após a administração de GSK2879552
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, infecção grave/crônica, doença respiratória, renal ou cardíaca instável ou descompensada). Qualquer condição médica pré-existente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo, na opinião do Investigador
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador)
• Pacientes com qualquer sangramento importante atual ou nas últimas 4 semanas. (por exemplo. hemorragia gastrointestinal recente ou neurocirurgia).
• Administração de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do(s) tratamento(s) do estudo neste estudo.
• Anormalidades cardíacas evidenciadas por qualquer um dos seguintes: arritmias não controladas clinicamente significativas ou hipertensão não controlada; história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA); história de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses; linha de base Intervalo QT corrigido (QTc) usando a fórmula de Fridericia >450 milissegundos (mseg) ou >480 mseg em indivíduos com Bundle Branch Block. Valor de QTc baseado em um único ou médio de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro
• Uso atual de um medicamento proibido, incluindo anticoagulantes ou inibidores de plaquetas, ou a expectativa de exigir qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento em investigação
• Consumo de laranjas de Sevilha, toranja, híbridos de toranja, suco de toranja, pommelos ou frutas cítricas exóticas, desde 1 dia antes da primeira dose do(s) tratamento(s) do estudo até a última dose do medicamento do estudo
• fêmea lactante
• Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados a GSK2879552 ou inibidores específicos da lisina demetilase 1 (LSD1) que contra-indicam sua participação
• Hipersensibilidade conhecida à azacitidina ou manitol