Studio sulla sicurezza, attività clinica, farmacocinetica (PK) e farmacodinamica di GSK2879552, da solo o con azacitidina, in soggetti con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio (MDS)

Criterio di inclusione:

• >=18 anni di età e fornito consenso informato scritto firmato
• I soggetti devono avere sindromi mielodisplastiche (MDS) IPSS-R ad alto o altissimo rischio secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
• I soggetti devono aver fallito il trattamento ipometilante in cui "fallimento" è definito come: progressione (secondo i criteri dell'International Working Group [IWG] del 2006) in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento ipometilante O mancato raggiungimento di una risposta completa o parziale o miglioramento ematologico (HI) (secondo IWG 2006) dopo almeno 4 cicli di trattamento OPPURE Ricaduta dopo risposta iniziale completa o parziale o HI (secondo criteri IWG 2006).
• I soggetti non sono candidati o hanno fallito il trapianto di cellule staminali allogeniche. I soggetti sottoposti a allo-trapianto in passato sono idonei nelle seguenti condizioni: il trapianto è stato > 2 anni prima dell'arruolamento e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere conformi ai criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute, versione 4.0
• Adeguata funzione d'organo al basale definita da: Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = 10.000 (trasfusioni consentite per portare il PLT a > 10.000); la bilirubina totale 1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'eliminazione di qualsiasi sperma alterato.

Criteri di esclusione:

• AML secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (ad es. blasti del midollo osseo > 20%)
• Trattamento attivo dell'epatite B o dell'epatite C
• Punteggio basale del Montreal Cognitive Assessment (MOCA) di 22 o inferiore
• Anamnesi o concomitante malignità di tumori solidi, ad eccezione di quanto segue:

Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 2 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.

• Precedente trattamento con temozolomide, dacarbazina o procarbazina
• Trattamento precedente con inibitori della poliadenosina difosfato (ADP) ribosio polimerasi (PARP) (esempio (ad es.), olaparib, veliparib [ABT-888])
• Attualmente in trattamento con altre terapie antitumorali (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione tumorale)
• Ha ricevuto un intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane dalla somministrazione di GSK2879552
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. Infezione grave/cronica, malattia respiratoria, renale o cardiaca instabile o non compensata). Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, a parere dello Sperimentatore
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Pazienti con qualsiasi sanguinamento maggiore in corso o nelle ultime 4 settimane. (per esempio. recente emorragia gastrointestinale [GI] o neurochirurgia).
• Somministrazione di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale dei due sia più breve, prima della prima dose del/i trattamento/i in studio in questo studio.
• Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti: aritmie non controllate clinicamente significative o ipertensione non controllata; anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA); storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi; basale Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la formula di Fridericia >450 millisecondi (msec) o >480 msec in soggetti con blocco di branca. Valore QTc basato su ECG singoli o triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione
• Uso corrente di un farmaco proibito inclusi anticoagulanti o inibitori piastrinici o che si prevede richieda uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco sperimentale
• Consumo di arance di Siviglia, pompelmo, ibridi di pompelmo, succo di pompelmo, pommelo o agrumi esotici, da 1 giorno prima della prima dose del/i trattamento/i in studio fino all'ultima dose del farmaco in studio
• Femmina in allattamento
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a GSK2879552 o inibitori della lisina-demetilasi 1 (LSD1) che controindica la loro partecipazione
• Ipersensibilità nota all'azacitidina o al mannitolo