Studie bezpečnosti, klinické aktivity, farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky GSK2879552, samotného nebo s azacitidinem, u subjektů s vysoce rizikovými myelodysplastickými syndromy (MDS)

Kritéria pro zařazení:

• >=18 let a za předpokladu podepsaného písemného informovaného souhlasu
• Subjekty musí mít IPSS-R vysoce nebo velmi vysoce rizikové myelodysplastické syndromy (MDS) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO)
• Subjekty musí mít selhání hypometylační léčby, kde „selhání“ je definováno jako: Progrese (podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny [IWG] z roku 2006) kdykoli po zahájení hypometylační léčby NEBO Nedosažení úplné nebo částečné odpovědi nebo hematologického zlepšení (HI) (podle IWG 2006) po alespoň 4 cyklech léčby NEBO Recidiva po počáteční úplné nebo částečné odpovědi nebo HI (podle kritérií IWG 2006).
• Subjekty nejsou kandidáty nebo u nich selhala alogenní transplantace kmenových buněk. Subjekty, které v minulosti podstoupily alotransplantaci, jsou způsobilé za následujících podmínek: transplantace byla > 2 roky před zařazením a bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Podle názoru zkoušejícího musí mít subjekty očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí splňovat kritéria National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), verze 4.0
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná: Mezinárodní normalizační poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = 10 000 (transfuze povolené ke zvýšení PLT na > 10 000); celkový bilirubin 1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionovaný a přímý bilirubin
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studované léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a 7 dnů po poslední dávce studované léčby.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podání první dávky studované léčby do 3 měsíců po poslední dávce studované léčby, aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií.

Kritéria vyloučení:

• AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (tj. blasty kostní dřeně > 20 %)
• Aktivní léčba hepatitidy B nebo hepatitidy C
• Základní skóre Montrealského kognitivního hodnocení (MOCA) 22 nebo nižší
• Anamnéza nebo souběžná malignita solidních nádorů, s výjimkou níže:

Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 2 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé.

• Předchozí léčba temozolomidem, dakarbazinem nebo prokarbazinem
• Předchozí léčba inhibitory polyadenosindifosfát (ADP) ribózapolymerázy (PARP) (příklad (např.), olaparib, veliparib [ABT-888])
• V současné době podstupuje jinou protinádorovou léčbu (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou léčbu, hormonální terapii, operaci a/nebo nádorovou embolizaci)
• Podstoupil velký chirurgický zákrok, radioterapii nebo imunoterapii do 4 týdnů od podání GSK2879552
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. těžká/chronická infekce, nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, ledvin nebo srdce). Jakákoli závažná a/nebo nestabilní již existující zdravotní (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie, podle názoru zkoušejícího
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího)
• Pacienti s jakýmkoli závažným krvácivým proudem nebo během posledních 4 týdnů. (např. nedávné gastrointestinální [GI] krvácení nebo neurochirurgie).
• Podávání zkoumaného léku během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studované léčby v této studii.
• Srdeční abnormality prokázané kterýmkoli z následujících: klinicky významné nekontrolované arytmie nebo nekontrolovaná hypertenze; anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy, jak je definováno New York Heart Association (NYHA); anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 3 měsíců; výchozí hodnota Opravený interval QT (QTc) pomocí Fridericia vzorce >450 milisekund (ms) nebo >480 ms u subjektů s blokem větvení svazku. Hodnota QTc na základě jednoho nebo průměru trojitého EKG získaných během krátké doby záznamu
• Současné užívání zakázaných léků včetně antikoagulancií nebo inhibitorů krevních destiček nebo se očekává, že bude během léčby zkoumaným lékem vyžadovat některý z těchto léků
• Konzumace sevillských pomerančů, grapefruitů, grapefruitových hybridů, grapefruitové šťávy, pommel nebo exotických citrusových plodů od 1 dne před první dávkou studované léčby do poslední dávky studovaného léku
• Kojící samice
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s GSK2879552 nebo inhibitory demetylázy 1 specifické pro lysin (LSD1), což kontraindikuje jejich účast
• Známá přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol